Bobler og ultralyd kurerer kreft i forsøksdyr
Alle dyrene overlevde under forsøk med en ny metode for å levere kreftmedisin i kroppen. Snart kan metoden bli tilgjengelig for mennesker.
KREFT: Fysikere, biologer og medisinere ved NTNU samarbeider med et lite, norsk biotechfirma om utviklingen av en ny metode for behandling av kreft via målrettet levering av legemidler.
Metoden har gitt svært oppløftende resultater på forsøksdyr. I en forsøksstudie ble samtlige dyr enten kvitt kreftsvulsten fullstendig, eller den sluttet helt å vokse.
Illustrasjon 1: ACT tilføres et legemiddel. Illustrasjon: NTNU
– Vi ønsker å jobbe raskt med dette for å kunne bruke metoden i behandling av mennesker innen to-tre år, sier professor Catharina de Lange Davies ved Institutt for fysikk ved NTNU.
Forskningen er et samarbeid mellom NTNU, Phoenix Solutions AS og The Institute of Cancer Research i London.
Bobler, dråper og ultralyd
Forskerne bruker mikrobobler sammenkoblet med mikrodråper til å forbedre opptaket av ulike kreftmedisiner der det trengs, altså i selve kreftsvulsten. Teknikken kalles «Acoustic Cluster Therapy», eller ACT, som trenger en nærmere forklaring.
En bitteliten negativt ladet gassboble kobles sammen med en like liten positivt ladet oljedråpe i små «clustere», som siden injiseres sammen med en regulær kreftmedisin (cellegift). (Se illustrasjon 1.)
Deretter blir svulsten utsatt for regulær diagnostisk ultralyd i to omganger. Den første er en aktiveringsfase som induserer en væske-til-gass faseovergang av mikrodråpene. I klarspråk betyr det at boblene vokser til de blir rundt 25 mikrometer (eller 0,025 millimeter) i diameter, – så store at de setter seg fast i og blokkerer blodårene i svulsten en kort stund. (Se illustrasjon 2.)
Illustrasjon 2: Ultralyd påvirker boblen i to faser. Den første får boblen til å vokse. Boblen setter seg fast i blodåren. Ny ultralyd får den til å vibrere. Det hjelper medisinene over i kroppsvevet. Trykk på bildet for større versjon. Illustrasjon: NTNU
En ny runde med ultralyd (leveringsfase) fører til at boblene begynner å vibrere inne i blodåren. Disse vibrasjonene induserer er rekke rent mekaniske effekter som forbedrer muligheten for cellegiften til å nå kreftcellene i vevet utenfor; svært forenklet gjør de blodåren mer lekk og øker dermed det lokale opptaket av legemiddel i svulsten.
– Når vi injiserer et fluoriserende molekyl på størrelse med et protein i forsøksmus, får vi et betydelig høyere opptak i en ACT-behandlet svulst enn i en ubehandlet, sier professor de Lange Davies. (Se illustrasjon 3.)
– Videre har vi i en omfattende terapistudie vist at ACT kan helbrede prostatakreft i forsøksmus.
Oppsiktsvekkende resultater
Illustrasjon 3: Opptak av et fluorescerende molekyl i svulsten i mus behandlet med ACT og ultralyd (til venstre) og ikke behandlet med ultralyd (til høyre). Figuren viser at bare den behandlede svulsten har tatt opp det fluorescerende molekylet. Trykk bildet for større versjon. Illustrasjon: NTNU
ACT har vært under pre-klinisk utprøving i et par år, og dette er første gang noen har forsøkt å bruke konseptet til å forbedre virkningsgraden av legemidler for behandling av mus med prostatakreft.
Forsøkene ble utført av postdoktor Annemieke van Wamel ved Institutt for fysikk. To forskjellige kreftmedisiner ble testet sammen med ACT; Paclitaxel og Abraxane. Musene ble behandlet fire ganger over fire uker og resultatene er oppsiktsvekkende:
– Vi har dokumentert en svært betydelig øking av terapeutisk effekt når vi kombinerer ACT med disse legemidlene, spesielt med Abraxane, forklarer Van Wamel.
Av de ni musene som ble behandlet med ACT og Abraxane var seks mus helt kreftfrie etter endt behandling mens de tre siste hadde en svært liten svulst som ikke viste tegn til å vokse.
Alle musene overlevde, i motsetning til ingen i den gruppen som ble behandlet med Abraxane alene.
Blod-hjerne-barrieren
Som om ikke dette var nok, viser forskningen også at metoden kan brukes til å levere kreftmedisiner til hjernen.
– Hjernen er sårbar. Derfor har kroppen et effektivt filter for å hindre at fremmedelementer kommer inn i hjernen via blodstrømmen. Dette filteret består av proteiner som binder sammen cellene som danner blodåreveggen og danner en fysisk barriere som gjør det svært vanskelig å behandle personer som er rammet av hjernesvulst med for eksempel cellegift. Farmasøytisk industri har nesten ikke brydd seg om å utvikle medisiner for en rekke hjernesykdommer, simpelthen fordi det er nærmest umulig å få levert legemiddelet dit det skal, forklarer de Lange Davies.
Men ved hjelp av ACT kan medisiner også trenge gjennom denne effektive blod-hjerne-barrieren. Blodåreveggen åpner seg opp i en begrenset tidsperiode og slipper medisiner gjennom. (Se illustrasjon 4.)
Illustrasjon 4: Bildet viser et fluorescerende makromolekyl i hjernevev. Til venstre: Hjernen er behandlet med ACT etter injeksjon av det fluorescerende molekylet. Til høyre ingen behandling etter injeksjon. Illustrasjon: NTNU
– Men øker ikke det risikoen for at fremmedelementer kan trenge inn?
– Jo, men har du en kreftsvulst i hjernen er det nok langt viktigere å få behandlet den effektivt, sier de Lange Davies.
– Behandling av kreftsvulster med cellegifter som Abraxane og Paclitaxel vil alltid ha en negativ effekt på vertskroppen. Men når vi prøver å behandle eller kurere en svært dødelig sykdom, kan noen negative effekter være akseptabelt så lenge disse effektene oppveies av økt levetid eller livskvalitet for pasienten, sier forsker Andreas Åslund ved NTNU, som kom frem til disse potensielt banebrytende resultatene.
Barrieren lukker seg da også etter ett til to døgns tid, uten å gi målbare skader.
Unik norsk teknologi
ACT-konseptet bygger på forskning utført i det tidligere Nycomed konsernet (nå GE Healthcare). En gruppe forskere fra GE fikk for 3 år siden anledning til å ta med seg teknologien ut i et lite biotech selskap (Phoenix Solutions AS).
– Da GE Healthcare bygget ned forskningen i Oslo for noen år siden gav de oss en gylden mulighet til å videreutvikle en helt unik teknologi mot terapeutisk bruk, sier Per Sontum, daglig leder i Phoenix Solutions.
I en forsøksstudie ble samtlige mus enten kvitt kreftsvulsten fullstendig, eller den sluttet helt å vokse. Illustrasjonsfoto: Stein Roar Leite, NTNU
– Vi fikk overta produksjonslinje og utstyr for en rimelig penge, samt lokaler å være i de første årene.
Støtte fra Forskingsrådet gjorde samarbeidsprosjektet med NTNU og ICR mulig. Nå optimaliserer og videreutvikler firmaet ACT med tanke på behandling av sykdommer som bukspyttkjertelkreft, brystkreft og leverkreft.
– Det er egentlig en ganske enestående konstellasjon; det gamle Nycomed miljøet, som er absolutt verdensledende innen utvikling og produksjon av mikrobobler brukt til ultralyd diagnostikk, sammen med unik ekspertise innen biofysikk, biologi og medisin ved NTNU og ICR. En svært fungerende blanding av lang industriell erfaring fra legemiddelutvikling, og akademisk, biologisk og klinisk spisskompetanse, mener Sontum.
Han sier de pre-kliniske resultatene så langt er oppsiktsvekkende. Det er en vei å gå til dette kan bli en del av det regulære behandlingsregimet, men de involverte partene er svært optimistiske.
– Det som ligger foran oss er i første omgang ganske omfattende studier for å dokumentere at ACT er et sikkert legemiddel, fulgt av kontrollert utprøving på pasienter. Først etter slike studier kan vi søke myndighetene om å få godkjent ACT til regulært klinisk bruk. Dette er en kostbar prosess og vi jobber kontinuerlig med å skaffe kapital som kan muliggjøre en så rask utvikling og godkjenning som mulig, sier Sontum.
En vei å gå
Fremdeles er det altså for tidlig å komme med noen løfter. Utvikling av nye legemidler er en lang prosess. ACT må først igjennom strenge sikkerhetsstudier og siden utprøves på mennesker i godt kontrollerte kliniske forsøk, før den kan godkjennes til vanlig bruk.
Nå vil forskerne jobbe med å forstå virkningsmekanismene. Resultatene har så langt vært svært lovende og ACT kan vise seg å bli en banebrytende behandlingsform for en lang rekke krefttyper.
