Avdekker gulsottvirusets geriljaknep
Slik omgjør hepatitt C uskyldige celler til virusfabrikker.
GULSOTT: Hepatitt C-viruset, også kjent som smittsom gulsott, er en slu fiende å få i kroppen. Ikke bare klarer det å gjøre seg usynlig for immunforsvaret ved å bryte kommunikasjonen mellom immuncellene, det bygger også opp hemmelige virusfabrikker som raskt kommer opp i masseproduksjon.
Det kan gå én til tre måneder fra smitte til sykdom, og kan i verste fall over tid føre til leversvikt og død.
Etter en intens jakt har nå forskere ved NTNU klart å avsløre en viktig del av geriljataktikken, nemlig hvordan hepatitt C bygger om uskyldige celler til regelrette virusfabrikker.
Saken fortsetter under bildet.
Bildet til venstre viser en levercelle som ikke er infisert med hepatitt C. Membranposene (grønne) og proteinet IRGM i disse (rødt) har en avlang struktur. Bildet til høyre viser en levercelle infisert med hepatitt C. Her har viruset endret membranposene (grønne) og proteinet IRGM i disse (rødt) til mindre punktliknende poser. Disse mindre posene er overtatt av hepatitt C-viruset og fungerer som virusfabrikker. Den stiplede hvite linjen i bildene er en markering av en type pose, kjernen, i cellene som inneholder levercellens arvemateriale. Foto: Marianne Doré Hansen og Marit Anthonsen
Kan vare livet ut
– Hepatitt C-virus overføres gjennom blod og infiserer cellene i leveren, men det er ikke alltid like lett å oppdage. Ofte får man en symptomfri infeksjon slik at mange er bærere av viruset uten å være klar over det, sier Marit Anthonsen. Hun er professor ved Institutt for Laboratoriemedisin, barne- og kvinnesykdommer, NTNU.
Hvordan fungerer virus?
- Virusene er små organismer, så små at enkelte virus er i stand til å infisere bakterier.
- Den eneste oppgaven et virus har er å lage massevis av kopier av seg selv. Fordi virus er så små kommer de tomhendte inn i den cellen de infiserer. De har verken med seg egne byggeklosser eller eget verktøy og er ikke i stand til å formere seg uten hjelp fra vertscellen. Derfor må viruset ut på leting etter komponenter de kan stjele fra vertscellen og utnytte når det skal i gang med å bygge sine egne formeringsfabrikker.
- For å kunne nedkjempe virus er det viktig å kjenne til hvordan virus bygger opp disse fabrikkene og hvilke komponenter de utnytter i vertscellen slik at vi kan hindre oppbyggingen av disse formeringsfabrikkene eller ødelegge dem når de er blitt bygget opp.
– Hos de fleste smittede vil viruset gi en kronisk infeksjon som varer livet ut. Det kan ta flere tiår før infeksjonen fører til leversvikt eller kreft. Derfor er svært mange uvitende om at de har viruset i kroppen. De oppdager det først når de blir alvorlig syke, og da kan det være for sent med dagens behandling.
Visste lenge lite
Inntil nylig har vi ikke klart å holde hepatitt C-viruset i live i laboratoriet. Derfor har vi visst svært lite om virusets formeringsstrategier i leveren. Det var en milepæl da det i 2006 ble oppdaget hvordan man kunne dyrke hepatitt C-virus i leverceller. Man fant da at hepatitt C-virus direkte ødelegger viktige proteiner i immunsystemet for å fremme sin egen vekst. Egenskapen til å direkte manipulere sine vertsceller er bakgrunnen for at noen virus er svært skadelige for oss.
Våre celler har en komplisert indre struktur som er oppdelt i ulike områder, ved hjelp av ulike «sekker» som er dannet av fettholdige membraner. Det har en tid vært kjent at virus som har samme type arvemateriale som hepatitt C-virus (positivt polarisert enkelttrådet RNA) gir store endringer i disse membransekkene.
Som del av sitt doktorgradsprosjekt i Anthonsens forskergruppe observerte Marianne Doré Hansen at leverceller som var blitt infisert med hepatitt C hadde endrede membransekker. Forskergruppen ønsket å finne de verktøy som hepatitt C-virus brukte for å frembringe endringene.
Forskerne fattet interesse for proteinet IRGM som er vist å frembringe liknende membranendringer som de observerte, for tuberkulosebakterien Mycobacterium tuberculosis, meslingvirus og HIV.
Hepatitt C smitter via blod. Ofte skjer dette gjennom urene sprøyter. Foto: Colourbox
For å studere om dette proteinet (IRGM) forårsaket endringene benyttet de seg av blant annet CRISPR/CAS systemet, en teknikk som brukes oftere og oftere til genredigering av celler, i dette tilfellet til å slå av dette proteinet i levercellene.
- Les også: Legepar lager trafikklys for akutten
Hva skjer hvis vi slår av dette proteinet?
Når IRGM blir fjernet fra levercellene, klarer ikke viruset å vokse. Grunnen til dette er at hepatitt C-viruset utnytter en del av cellene som heter golgiapparatet, hvor proteinet IRGM har en viktig funksjon. Golgiapparatet er en slags transportsentral eller postkontor i cellene. Det pakker inn proteiner i små sekker (vesikler) og sender dem der de skal i cella, eller ut til andre celler.
Hepatitt C-viruset utnytter dette til å bygge virusfabrikkene sine ved å overta postkontoret og omdirigere disse vesiklene som inneholder nødvendige byggesteiner til tomten der fabrikkene bygges. Disse vesiklene er rike på lipider (fett) som viruset er helt avhengig av for forankring av fabrikkonstruksjonen.
Når dette proteinet blir fjernet, klarer ikke viruset å infiltrere golgiapparatet. Dermed får det ikke bygget opp sitt hemmelige nettverk av virusfabrikker.
En «glemt krise»
Det er en alarmerende økning av nye hepatitt C-smittede personer på verdensbasis. Hepatitt C-infeksjon er blitt betegnet som en glemt krise av Leger uten grenser. Bare i Pakistan er det 657 nye smittede hver dag.
Ifølge Norsk Helseinformatikk, anslås det at 3 prosent av verdens befolkning, det vil si cirka 185 millioner mennesker, er smittet av Hepatitt C.
Bare i Norge er det 20.000-30.000 som bærer viruset. Hepatitt C smitter via blod. Ofte skjer dette gjennom urene sprøyter, ikke-sterilisert medisinsk utstyr, og gjennom usikre blodoverføringer. Det kan også smitte fra mor til barn, og gjennom kroppsvæsker.
Medisiner dyrere enn diamanter
Hepatitt C-viruset bygger virusfabrikkene sine ved å overta golgiapparatet i cellene. Illustrasjon: Colourbox
Per i dag finnes det ikke noen vaksine mot hepatitt C-virus: Medisinene som er på markedet er dyre, og ikke fullt ut effektive for alle typer hepatitt C. Medisiner som kurerer hepatitt C-infeksjoner er gram for gram mer kostbare enn diamanter.
Håpet er at oppdagelsen på sikt kan føre til utvikling av nye, billigere medisiner som vil gjøre det mulig å behandle alle mennesker som er smittet av hepatitt C-viruset.
Det er også viktig å øke kunnskapen om strategier virus bruker for å overliste oss. Det vi nå har lært av denne studien kan trolig også bidra til å forstå andre virus som infiserer leveren.
Funnet kan også ha betydning for forståelse av kreftutvikling i lever og tarm. Proteinet IRGM påvirker nemlig flere betennelsesprosesser som er forbundet med kreftsykdom, ikke bare i leveren. Det gjelder også i tarm hvor bakterier og virus innvirker på utvikling av sykdom.
Referanser: Hepatitis C virus triggers Golgi fragmentation and autophagy through the immunity-related GTPase. M. Hansen MD, Johnsen IB, Stiberg KA, Sherstova T, Wakita T, Richard GM, Kandasamy RK, Meurs EF, Anthonsen MW. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28389568
https://nhi.no/sykdommer/infeksjoner/hepatitter-smittsom-gulsott/hepatitt-c/
