Nobelprisvinnerne May-Britt og Edvard Moser har brukt de siste 20 årene på å bygge opp et solid lag. Foto: Geir Mogen, NTNU

Mosers dedikerte team

Hver kvadratmillimeter i hjernen er fullpakket av nerveceller og nettverk som gjør oss i stand til å tenke, føle og bevege oss. Ved Moser-laben jobber ulike faggrupper med å forstå hjernen fra sitt fagfelt.

KAVLIINSTITUTTET: Nobelprisvinnerne May-Britt og Edvard Moser fra NTNU har brukt de siste tjue årene på å bygge et stort team av nevrologer, molekylærbiologer, fysikere og spesialister på anatomi ved Kavli-instituttet (Kavli Institute for Systems Neuroscience/Centre for Neural Computation).

De utfyller hverandre og jobber sammen om å nå det endelige målet, nemlig å fravriste hjernen de store hemmelighetene.

Denne gjengen holdt til ved Kavliinstituttet i 2014. Foto: Thor Nielsen/NTNU

Denne gjengen holdt til ved Kavliinstituttet i 2014. Foto: Thor Nielsen/NTNU

Oppdaget GPS-cellene i hjernen

May-Britt og Edvard Moser, og tre av studentene deres, oppdaget gittercellene i hjernen i 2005. Denne banebrytende oppdagelsen er grunnen til at ekteparet Moser vant Nobelprisen i fysiologi eller medisin for 2014, sammen med sin tidligere mentor John O’Keefe. Etter 2005 har forskningen deres vist hvordan sted- og gittercellene gjør det mulig å bestemme posisjon og navigere.

Gittercellene er en type nevroner/nerveceller som fungerer som en GPS i hjernen. Da nevrologene oppdaget dem fikk de et viktig innblikk i hvordan hjernen fungerer, hvordan hjernen arbeider for å skape mening ut av omgivelsene.

Dette er trolig et av de første tilfellene hvor en prosess som skjer midt i hjernen faktisk er blitt forstått ut fra hvilke nerveceller som er involvert, hva disse cellene gjør og til en viss grad hvordan de samarbeider, sa Edvard Moser nylig i et intervju.

Saken fortsetter under bildet.

Clifford Kentros, Yassir Roudi, Jonathan Couey, Menno Witter og Jonathan Whitlock. Alle foto: Geir Mogen, NTNU

Et toppet lag: Clifford Kentros, Yassir Roudi, Jonathan Couey, Menno Witter og Jonathan Whitlock. Alle foto: Geir Mogen, NTNU

 

– Rutenettet, som gittercellene lager, har hjernen funnet opp av seg selv. Det finnes ikke noe rutenett i verden utenfor, så ingen av sansene formidler nettet til hjernen. Dette viser hvordan hjernen lager sine egne løsninger.

Jobber tverrfaglig

For å finne svar på de store spørsmålene om hjernen har Moser og Moser bygget et laboratorium med ekspertise fra fagområder som er så forskjellige som fysikk og molekylærbiologi. Myndighetene, NTNU og Kavli Foundation har støttet arbeidet deres.

Forskere ved Kavli-instituttet er delt inn i grupper avhengig av spesialitet. Sammen jobber de mot et felles mål – å løse hjernens gåter, kartlegge nervebanene og finne ut hvordan komplekse tanker, som hukommelse, oppstår.

Nå skal vi se nærmere på fire av forskergruppene ved Kavli-instituttet. I tillegg kommer en egen gruppe for Moserparets arbeid. En sjette gruppe fra Belgia, ledet av Emre Yaksi, flyttet inn i laboratoriene etter nyttår.

Hjernen er vanvittig kompleks

Gruppeleder Cliff Kentros har molekylær nevrobiologi som fagfelt, og jobbet ved New York University, Columbia University og University of Oregon før han kom til Moserlaben. Han forteller at hjernen er den mest komplekse strukturen i det kjente universet, der hver kvadratmillimeter er fullpakket av nettverk som gjør oss i stand til å tenke, føle og bevege oss.

Clifford Kentros, Kavli Institute for Systems Neuroscience. Foto: Geir Mogen, NTNU

Clifford Kentros, Kavli Institute for Systems Neuroscience. Foto: Geir Mogen, NTNU

­– Til syvende og sist er det anatomi som skiller hjernen fra de andre organene. Det er mer anatomisk kompleksitet i selv en liten del av hjernen enn det er i resten av kroppen til sammen, forklarer han.

For å finne ut hvordan hjernen faktisk fungerer, trenger vi en visuell oversikt over hvordan nevronene/nervecellene er koblet sammen.

– Hvis du er en ingeniør og ønsker å finne ut hvordan en krets fungerer, er det første du trenger et koblingsskjema.

Designer virus og mus

Kentros’ bidrag til Moser-laget er at han avler frem mus med bestemte genetiske egenskaper. Det gir nevrologene mulighet til å skjønne og kontrollere bestemte nervebaneaktiviteter i bestemte deler av hjernen. For eksempel i den mediale entorhinalkorteks, den delen av hjernen hvor ekteparet Moser fant gittercellene.

I tillegg designer og bruker Kentros virus i dette arbeidet. For eksempel ufarliggjorte rabiesvirus. De fungerer som en markør i hjernen. Viruset hopper fra den første nervecellen det smitter, til ett – men kun ett – annet nevron. Viruset bærer et protein som fører til at nervecellene den infiserer begynner å gløde når forskere bruker et spesielt lys på dem. På denne måten kan forskerne se hvilke nevroner som «snakker» med hvilke andre nevroner.

– Det er jobben min i Moser-laben: Å lage nye typer mus og virus. Så på ett vis er det ikke feil å presentere meg som en «gal» vitenskapsmann, smiler Kentros.

Snarvei i hippcampus

Metoden med lysende virus gjorde det mulig for Kentros og David Rowland å oppdage en snarvei i de sentrale nervebanene i den delen av hjernen som kalles hippocampus. De publiserte disse funnene i 2013. Rowland tok på den tiden doktorgraden ved laben. Nå har han et engasjement som post doc.

Veien videre for Kentros og kollegaene hans er å forstå betydningen av denne snarveien.

Å kunne avle frem mus med bestemte genetiske egenskaper gir også forskerne mulighet for å skru aktiviteten i utvalgte celler opp og ned – eller av og på, for å se hva som skjer da.

– Teknikken gir oss anledning til å gjøre enestående ting, sier Kentros. – Mye av tiden observerer og smuglytter vi på cellene. Nå har vi i tillegg mulighet til å manipulere og aktivere cellene. Så spør vi oss: Hva om vi aktiverer cellene oftere – gjør det noen forskjell? Og hva skjer om de aktiveres mindre? Muligheten til å påvirke aktiviteten kan gi oss kunnskap om hvordan nervecelle-nettverket fungerer og kalkulerer.

Store mengder data gir merkunnskap

Cliff Kentros kan man kalle en slags elektroingeniør innenfor nevrovitenskapen. Han kartlegger hva vi ovenfor kalte koblingsskjemaene i hjernen. Hvis Kentros er ingeniøren, er fysiker og gruppeleder Yasser Roudi analytikeren. Han er en som spesialiserer seg på å håndtere store mengder data og trekke mønstre og slutninger fra dem.

Yasser Roudi. Foto: Geir Mogen, NTNU

Yasser Roudi. Foto: Geir Mogen, NTNU

– Jeg er opptatt av hvordan store mengder informasjon behandles, sier professor Roudi.

Roudi synes det er aller mest spennende når han har en god del, men ikke alle data, og fra dette trekke riktig konklusjoner. Når biter med data mangler, men han likevel klarer å få hele svaret.

Det er ikke vanskelig å se at en slik lidenskap for faget kan komme til nytte. Nevrologer i Kavli-laboratoriene samler inn informasjon ved å feste måleelektroder til laboratorierottene og la dem bevege seg fritt rundt i en boks på jakt etter søtsaker.

Det kan tas opptak fra så mange som 186 måleelektroder samtidig, men det er bare en brøkdel av antallet nevroner som fins i en rottehjerne. Det er mulig å se mønstre ut fra disse dataene med enkle verktøy, men den typen analyse som Roudi og hans gruppe tilbyr, trekke ut mye mer informasjon og gir forskerne muligheter for å grave enda dypere i dataene.

Et problematisk inter-nevron

I tillegg til å gjøre statistiske analyser av komplekse data, arbeider Roudi med å finne ut hvordan mønstrene de henter fra datamaterialet oppstår i samspillet mellom nervecellene i nervesystemet, spesielt i den delen av nervesystemet som har med hukommelse og navigasjon å gjøre.

Jonathan Couey. Foto: Geir Mogen, NTNU

Jonathan Couey. Foto: Geir Mogen, NTNU

Roudis kollega Menno Witter liker å fortelle historien om hvordan Roudis team bidro til å forklare noen merkelige funn, nemlig oppførselen til kornceller. De er stjerneformede nevroner som finnes i den samme delen av hjernen som gittercellene.

Witters daværende post doc, Jonathan Couey, ville forstå mer av hvordan dette området av hjernen lager gitterceller.

– Han brukte to år på å ta opp informasjon fra kornceller i området, men dataene som Couey samlet inn så ikke ut til å gi noen mening, forteller Witter.

Snakket ikke sammen

– Årsaken viste seg å være at korncellene ikke snakket med hverandre. De snakket bare med inter-nevroner, en nervecelle som befinner seg mellom korncellene og som rett og slett hemmer dem, forklarer han.

– Det virket som det ikke var noen aktivitet i nettverket, som om det var helt stille. Det var virkelig merkelig.

Witter forklarer det slik: To personer (kornceller) forsøker å ha en samtale, men mellom dem står en tredje person (et inter-nevron) som prøver å stoppe samtalen.

– Etter to år med hardt arbeid og opptak fra tusenvis av kornceller var dette situasjonen, forteller Witter. – Vi satt fast. Da bestemte vi oss for å kontakte professor Roudi. Vi ba ham om å sjekke om det var mulig å ha et nettverk som lager gittercellermønstre basert på prinsippet om at cellene bare snakker med inter-nevroner, ikke med hverandre.

Det tok ikke lang tid for Roudis gruppe å se at de biologiske dataene kunne lage et gittercellerutenett.

Overraskende nok innså Roudi og hans gruppe at den samme modellen kunne brukes for å forklare et tilsynelatende merkelig sett av data som hadde blitt samlet inn flere år tidligere av en av Moser-gruppens forskere.

Dermed kunne begge forskerne publisere to artikler i Nature Neuroscience i januar 2013 side om side. Artiklene forklarte de to funnene.

Roudi forklarer at den slags samarbeid – mellom en teoretisk fysiker som ham og eksperimentelle biologer som resten av Kavli-teamet – er noe av det som gjør instituttet unikt.

– Vi har en toveiskommunikasjon her, sier han. – Det er en av de unike tingene ved å ha en teoretiker på laget. Moserne er svært gode til å eksperimentere. Men de er ikke bare teknisk gode, de lytter. Hvis jeg forteller dem at jeg tror du bør måle dette eller studere disse tingene, er de villige til å investere tid og energi på å gjøre det.

Spesialist på anatomi

Menno Witter den første professoren som slo seg sammen med ekteparet Moser på det som i 2007 het Senter for hukommelsesbiologi. Han ble utnevnt til sjef for den funksjonelle nevroanatomi-gruppen. Relasjonen mellom ekteparet og Witter går så langt tilbake som til 1990, da Moser og Moser var helt i starten av sin akademiske karriere.

Menno Witter, Kavli Institute for Systems Neuroscience. Foto: Geir Mogen, NTNU

Menno Witter, Kavli Institute for Systems Neuroscience. Foto: Geir Mogen, NTNU

­­– Min bakgrunn er fra komparativ anatomi, sier Witter. – Gi meg en hvilken som helst hjerne, og jeg vil nok finne ut hvilket dyr den tilhører. Jeg har holdt på med dette hele livet og studert hjernen til mange forskjellige dyrearter. Jeg har jobbet med marsvin, kaniner, katter, hunder og trespissmus, og med flere enda rarere dyr. Nå undersøker jeg muligheten for å få jobbe med fuglehjerner.

Witters kunnskap om hjernens anatomi er uvurderlig når forskere ønsker å måle aktivitet i bestemte deler av hjernen, men ikke vet nøyaktig hvor de finner disse delene.

Hjalp til med flaggermus-gitterceller

Han ble for eksempel kontaktet av forskere fra Weizmann Institute of Science i Israel med spørsmål om å hjelpe dem å måle aktiviteten i gittercellene til flaggermus. Den ene førte til det andre, og nå jobber Witter med et «atlas» over flaggermus-anatomi.

Witters laboratorium ser etter sammenhenger mellom ulike deler av hjernen ved å bruke kjemikalier. Disse tas opp i ulike deler av nervecellene. Denne evnen til å visualisere koblinger og Witters kunnskap om hjernen, gjør et forskningssamarbeid mellom Witters gruppe og Mosernes gruppe svært fruktbart.

– Jeg har min egen måte å se hvordan hjernen er koblet sammen på, og jeg prøver å overbevise Moserne om hvilke prosjekter som ville være interessante å gjøre. Og de har egne prosjekter med data de ikke klarer å finne ut av, og så spør meg hvordan ting henger sammen og fungerer.

Hukommelse og det å ta beslutninger

Witter og Moserne har nylig samarbeidet om forskning på et bestemt område av hjernen. Dette område kobler delen i hjernen som fatter beslutninger sammen med delen som har med hukommelse å gjøre. Forskerne valgte å forske på dette området av hjernen fordi Witter har så god kompetanse på disse forbindelsene.

Forskerne koblet vekk beslutningsdelen fra hukommelsesdelen i rotters hjerner. Disse rottene var først blitt trent opp til å bevege seg i et bestemt mønster. Etter frakoblingen visste rottene hvor de kom fra, men de kunne ikke finne ut av hvordan de skulle komme seg videre.

– Funnene er logiske, mener Witter. – Om vi bestemmer oss for noe, bruker vi vanligvis hukommelsen for å innse hva konsekvensene kan være: «Jeg har gjort dette før, så hvis jeg igjen velger å gjøre dette nå, er det i tråd med det jeg husker jeg har gjort før».

– Det er et rett ut sagt vakkert resultat fordi det viser at dersom du vet mye om koblingene i hjernen, kan du gjøre funksjonelle antagelser.

Witter vil nå arbeide videre med å forklare forskjellene mellom to ulike deler som fins i  entorhinalkorteks. Disse to områdene kalles lateral og medial entorhinalkorteks, har nesten samme navn, ser like ut, har de samme koblingene i hippocampus, men de har likevel mange små forskjeller.

Witter sier det viser seg at disse to områdene også er veldig forskjellige på embryostadiet.

– Hvordan kan to områder som er utviklet forskjellig ende opp med å se så like ut, mens de fungerer veldig ulikt? Det skal jeg se nærmere på.

En jakt på speilnevroner

Jonathan Whitlock fullførte sin doktorgrad ved Massachusetts Institute of Technology i 2006. Han kom til Trondheim i 2007 som post doc. Han var instituttets nyeste gruppeleder (til Emre Yaksi kom på plass i januar i år), og utvidet forskningsfeltet til Kavli-instituttet på to områder.

Jonathan Whitlock. Foto: Geir Mogen, NTNU

Jonathan Whitlock. Foto: Geir Mogen, NTNU

Det første dreier seg om en spesiell type motoriske nerveceller i hjernen kalt speilnevroner. Disse speilnevronene ble oppdaget i begynnelsen av 1990-årene. De aktiveres både når et dyr beveger seg og når et dyr ser et annet dyr gjøre samme handling. Det forklarer navnet.

Speilnevroner ble først oppdaget i nervesystemet hos aper, og har senere blitt funnet i mennesker og fugler. Det er antatt at de også finnes hos andre sosiale dyr.

Whitlock fikk innvilget en startstøtte på 1,5 millioner euro i 2013 for å se etter speilnevroner hos gnagere. Hvis han finner dem kan han begynne å kartlegge hvordan nevronene er koblet opp mot resten av hjernen.

– Å føre studiet av speilnevroner videre til gnagere vil være et stort skritt fremover. Da kan vi teste om speilnevroner faktisk er involvert i de prosessene som vi tror, som for eksempel sosiale interaksjoner og læring gjennom observasjon. Men vi kan også undersøke om feil som oppstår i speilnevronene har betydning for utviklingsforstyrrelser som autisme.

Planlegge – deretter bevege seg

Det andre området Whitlock vil konsentrere seg om, bygger på arbeidet hans som post doc: å forutse et dyrs atferd før atferden finner sted.

Her må forskerne studere området i hjernen som kalles parietal korteks. Moser og Moser har i hovedsak fokusert på romlig kartlegging med gitterceller og andre celler i hippocampus og entorhinalkorteks.

Parietal korteks er et område av hjernen som spiller en viktig rolle for synsinntrykk, arbeidsminne, romforståelse og planlegging av bevegelse. Så Whitlocks arbeid har også med navigasjon og hvordan vi beveger oss å gjøre, men på en litt annen måte.

– Utgangspunktet er at når vi orienterer og beveger oss er ikke det noe som bare gittercellene eller hippocampus styrer. Det er heller ikke bare øynene eller bena som tas i bruk. Det er et sammensatt bidrag fra hjernen, og en kompleks oppførsel. Hele dyret orienterer og beveger seg, sier Whitlock.

Enkelt kan være best

For å forstå dette bedre vil Whitlock se på navigasjon som en serie enkeltbestemmelser som skal få dyret til å bevege seg fra punkt A til punkt B. Han vil arbeide med gnagere, og hente informasjon fra cellene i parietal korteks i det hjernen planlegger en bevegelse.

Cellene i parietal korteks aktiveres før et dyr beveger seg. Denne aktiveringen skjer i snitt et kvart sekund før bevegelsen, men kan foregå så mye som et helt sekund før.

– Jeg ønsker å se hvor langt inn i framtiden det er mulig å forutsi et dyrs atferd, sier Whitlock.

En av de viktigste tingene Whitlock har lært av å arbeide med Moser og Moser, er å stille enkle, direkte spørsmål som hjernen så kan fortelle deg svarene på.

– Det er det morsomme med hjernen, sier han. – Hvis vi tenker på en enkel og riktig måte, kan vi få vakre resultater. Ellers er det lett å bli fanget i ens egne forutinntatte antakelser og fordommer.

Brevet på veggen

Ved siden av Edvard Mosers kontordør finnes en innrammet to-siders faks. Den er datert 19. oktober 1990 og begynner med «Kjære doktorer Moser» – til tross for at Moserne på den tiden fortsatt var masterstudenter i laboratoriet til Per Andersen ved Universitetet i Oslo.

Brevet fra Menno Witter. Foto: Nancy Bazilchuk

Brevet fra Menno Witter. Foto: Nancy Bazilchuk

Forfatteren av faksen var ingen ringere enn Menno Witter, som da var en ung førsteamanuensis ved Vrije Universiteit i Nederland. Moserne hadde tidligere spurt om Witter trodde at hippocampus kunne inneha funksjonelle ulikheter – at denne litt avlange, C-formede hjernedelen hadde ulike oppgaver, ikke bare én.

Moserne ville gjøre et atferdseksperiment på hippocampus ved å skade den ene enden, og deretter se hva som skjedde. Men før de begynte å jobbe med dette ville de spørre Witter.

Witter hadde den gang publisert en artikkel der han hevdet at det bør være funksjonelle ulikheter langs hippocampus, utfra hans erfaring om koblinger i hjernen. I faksen til Moserne sa han at han ikke hadde mye erfaring med atferdsstudier, men fortalte det han visste om hjernens nettverk i området Moserparet ønsket å studere.

Paret utførte eksperimentet og fant ulikheter langs hippocampus.

– Jeg var veldig glad for det. De utførte eksperimentet jeg hadde foreslått, men som jeg ikke selv kunne gjøre fordi jeg ikke hadde fasiliteter til det den gangen, sier Witter.

Witter sier brevet er innrammet og henger på veggen fordi paret syntes det var morsomt å bli adressert som «doktorer» selv om de bare var masterstudenter.

– Jeg kjente dem ikke, og jeg antok at de hadde doktorgrader fordi de jobbet med Per Andersen, som er en av gudfedrene når det gjelder arbeid med hippocampus.

Roudi nevner også faksen. Men som den teoretiske fysikeren han er, ser han også et større mønster i dette ene datapunktet:

– Det er et vakkert brev, sier han. – Du kan se den mentale prosessen de gikk gjennom. Det var en teoretisk ramme, en steg-for-steg-prosess. Biologi er et beskrivende fag – det er mest vanlig å forske utfra:  «vi lurer på hva som ville skje hvis …». Men Edvard og May-Britt gjør det stikk motsatte. Det var slik de oppdaget gitterceller. De har 20 års erfaring med å stille de riktige spørsmålene.