Her tester forskerne en ny type medisiner – utenfor kroppen
Medisiner basert på mRNA seiler opp som fremtidens legemiddel for en lang rekke sykdommer, men er tidkrevende å teste. En ny metode basert på menneskeblod, kan gjøre dette enklere.
For mange er det kanskje først og fremst Covid-vaksine man tenker på når man hører om legemidler basert på mRNA. Små pakker av arvestoff sendes inn i kroppen, der de får cellene våre til å produsere nyttige proteiner i kampen mot viruset.
Men listen over sykdommer som potensielt kan behandles med mRNA-baserte medisiner er mye mer omfattende enn bare vaksiner. mRNA er ventet å kunne brukes i behandling av lidelser som hjerte- og karsykdommer, sjeldne arvelige sykdommer og autoimmune sykdommer. Og ikke minst kreft.
– Nærmest alle sykdommer som vi kjenner, skyldes et eller annet protein. Enten at det er for mye, eller så er det for lite, eller så har proteinet en feil. Proteiner kodes av mRNA. Potensialet for mRNA-medisiner er derfor enormt. Det kommer til å bli et veldig viktig verktøy, sier forsker Sjoerd Hak.
– Preklinisk testing er enormt viktig. Å lage modeller som er mer lik mennesker, er kjempeviktig, sier forsker Sjoerd Hak (bildet). Han er overrasket over at det ikke forskes mer på bruk av vanlig menneskeblod for slik testing av medisiner. Foto: SINTEF
Han jobber ved SINTEFs avdeling for bioteknologi og nanomedisin.
Nå har forskerne på SINTEF prøvd ut en ny metode som skal gjøre det enklere å utvikle nye former av denne typen legemidler.
– 90 prosent av alle medisiner som testes ut gjennom kliniske studier på mennesker, blir ikke godkjent. Derfor er det viktig å kunne identifisere de beste, samt luke ut de dårlige kandidatene før man kommer så langt, sier Hak.
Nærmest alle sykdommer som vi kjenner, skyldes et eller annet protein. Enten at det er for mye, eller så er det for lite, eller så har proteinet en feil. Proteiner kodes av mRNA. Potensialet for mRNA-medisiner er derfor enormt.
Prøving og feiling
En viktig årsak til at så mange medisiner feiler under utprøving, er at det er stor forskjell mellom mennesker og de dyrene som brukes i preklinisk testing. Det som kan se lovende ut når det prøves ut hos mus, kan ha null effekt eller til og med gi alvorliige bivirkninger når det sprøytes inn i blodet til en pasient.
I utvikling av mRNA-baserte medisiner er en av de store utfordringene måten mRNAet er pakket inn på. mRNA er ustabilt, og for å kunne brukes som medisin må den lille biten av arvestoff pakkes inn i små fettpartikler. På fagspråket kalt lipidnanopartikkel eller bare LNP.
90 prosent av alle medisiner som testes ut gjennom kliniske studier på mennesker, blir ikke godkjent. Derfor er det viktig å kunne identifisere de beste, samt luke ut de dårlige kandidatene før man kommer så langt.
Når de bittesmå partiklene sprøytes inn i blodet, vil det ytre laget av fettstoffer binde seg til proteiner i blodplasmaet. Videre vil nanopartikkelen møte immunceller som sirkulerer i blodet. Hva som skjer deretter – om immuncellen «spiser» partikkelen og hva som skjer inni immuncellen etterpå – vil avgjøre hvilken effekt medisinen har.
Forsker Jérémie Parot deltar også i prosjektet. Her viser han fram en av maskinene som brukes til testing av mRNA i blodprøver fra mennesker. Foto: Silje Grytli Tveten/SINTEF
– LNP kan lages på tusen ulike måter. Hvordan de er satt sammen er avgjørende for hvordan mRNA skal komme seg inn i cellene og fungere som medisin. Derfor må man lage mange forskjellige varianter og prøve dem ut, forklarer Hak.
Humant blod som testmiljø
Hak og kollegene har nå sett på hvordan man kan teste medisinene i menneskeblod fra donorer, i stedet for å sprøyte medisinene inn i kroppen.
Ved å bruke humant fullblod, det vil si fersk blod som inneholder alt av blodceller og plasma, har de testet ut ulike mRNA-LNP-partikler og hvordan de har blitt tatt opp av immunceller i blodet. De har også sett på hvilke signalstoffer det har fått cellene til å produsere. Signalstoffer styrer immunresponsen og er en viktig del av hvordan medisinene fungerer.
Resultatene viser at metoden gjør det mulig å se hvilke varianter av mRNA-LNP som ga mest opptak i immuncellene, og hvilke som utløste sterk eller svak aktivering av immunforsvaret.
Ny medisin basert på arvestoffet mRNA testes i menneskeblod hos SINTEF Industri. Foto: Silje Grytli Tveten
– Det viser at testing med humant fullblod utenfor kroppen kan bli et nyttig tillegg til dagens prekliniske testing i forsøksdyr, sier Hak.
Siden blodet er humant, er funnene kanskje også mer relevante for det som faktisk vil skje i mennesker, sammenlignet med funnene i forsøksdyr, legger han til.
Det viser at testing med humant fullblod utenfor kroppen kan bli et nyttig tillegg til dagens prekliniske testing i forsøksdyr.
– Samtidig er det viktig å si at dette bare er en liten brikke i det store puslespillet. Men det gjør at man kan avgjøre tidligere om det er verdt å gå videre. Man kan luke ut dårlige kandidater på et tidlig tidspunkt og heller velge ut de som er mest lovende. Ikke bare i mus, men også i menneskets eget blod.
Kan gjøre kreftbehandling billigere
Hak trekker fram den nye CAR-T-terapien som eksempel på medisin der testing i humant fullblod kan gi fordeler. CAR-T er en type immunterapi som har gitt oppsiktsvekkende resultater innen behandling av visse typer kreft.
– Det som jobbes med nå er såkalt in vivo CAR-T. I dag blir T-cellene tatt ut av pasienten og genetisk omprogrammert i laboratorium, slik at de får en reseptor som gjør at de kan gjenkjenne kreftceller. Så får pasienten tilbake cellene.
Med mRNA-teknologi er det i prinsippet mulig å modifisere disse cellene i selve pasienten.
– Man kan, i prinsippet, injisere i blodet mRNA som så vil finne immuncellene og gi dem den rette reseptoren. Om man lykkes med dette, vil det kunne redusere kostnadene voldsomt og gjøre behandlingen tilgjengelig for flere.
Hak mener dette er et godt eksempel på en terapi som man kan testes først i helblod.
– Immuncellene sirkulerer jo i blodet. Man vil alltid ha cellene man er ute etter tilgjengelige. Så om man tester in vivo CAR-T først i fullblod, vil man fort kunne få inntrykk av om det vil virke eller ikke, sier Hak.
Hak tror også testing i humant fullblod før man prøver nye medisiner ut på mennesker kan gjøre risikoen for alvorlige bivirkninger lavere.
– Et viktig aspekt ved nanomedisiner og mRNA-LNPer er at de kan gi allergiske reaksjoner. Det finnes medisiner der så mange som halvparten av menneskene som får den, får en allergisk reaksjon.
For mange trenger ikke dette gi alvorlige reaksjoner. Men for noen få kan det være dødelig.
– Per i dag har vi ikke gode nok modeller til å detektere slike effekter. De er vanskelige å forutsi. Men blod har vist seg å kunne si mye om slike allergiske reaksjoner. Ved å teste medisinen i blodprøver først, kan vi bedre forutse allergiske reaksjoner. Slik håper vi at vi kan unngå at folk blir alvorlig syke når medisinene prøves ut, sier Hak.
