Den store, lille oppdagelsen 

Jan Kai Nymoen var 30 år gammel og jobbet som møbelsnekker.  

– Jeg kom hjem fra jobb og ville ta meg en dusj. Da oppdaget jeg en kul i lysken. 

Det ble starten på et tjue år langt sykdomsforløp med gjentatte cellegiftkurer og annen type behandling. Å jobbe ble umulig, det sosiale livet forsvant. 

– Legene sa lite om hvilke fremtidsutsikter jeg hadde. Den krefttypen, follikulær lymfekreft, kan gå over til en aggressiv type, sier Nymoen.  

Nymoen prøvde ulike behandlinger, og var stadig inne til kontroller. I 2023 gikk kreften over til den aggressive formen.  

Jan Kai Nymoen fra Surnadal var 30 år gammel da han fikk konstatert lymfekreft. I 2023 utviklet han den aggressive formen. Kort tid etter begynte Radiumhospitalet å tilby den nye CAR-T-behandlingen. – Hadde jeg ikke fått CAR-T ville det gått dårlig, sier Nymoen, som i dag er frisk. Foto: Privat VIS MER

– Jeg hadde flaks, sier Nymoen.  

Bare kort tid etter begynte Radiumhospitalet å ta i bruk CAR-T-behandling.  

Et paradigmeskifte  

Kirurgi, cellegift, antistoff- og strålebehandling. Dette har i mange år vært metodene man har hatt til rådighet for å kurere kreft, men de siste årene har det kommet en ny type behandling på banen. En behandling der Ugelstad-kuler spiller en sentral rolle.  

– Mange pasienter som i utgangspunktet hadde dårlige leveutsikter, blir helt friske. Det er fascinerende og fantastisk artig å få være med på, sier Unn-Merete Fagerli. Hun er overlege ved Kreftklinikken på St. Olavs hospital. Høsten 2024 kunne de som første sykehus utenfor Oslo ta i bruk den nye CAR-T-behandlingen til alvorlig syke lymfekreftpasienter.  

Å bruke immunforsvaret til å drepe kreftceller har vært et paradigmeskifte innen kreftbehandling. Den nyeste og mest avanserte formen for immun-terapi er CAR-T («chimerantigen reseptor T-celle»), der pasientens egne T-celler gjøres i stand til å drepe kreftcellene. 

Immunceller på treningsleir  

– Det spesielle med CAR-T er at vi kan hente ut pasientens egne T-celler og bruke dem til å behandle kreften. Men da må cellene trenes opp, bli sterkere og utstyres med verktøy for finne kreftcellene, sier Fagerli.  

I praksis skjer det ved at man tar ut T-celler av pasienten, som sendes til et laboratorium i Nederland. Der blir de genmodifiserte og multiplisert opp, før de returneres til sykehuset for å gis tilbake til pasienten. 

Sentralt i denne prosessen står en norsk oppfinnelse. Bitte små magnetiske kuler brukes til å plukke ut cellene av blodprøven, gi cellene det nye genet og sørge for at de formerer seg.  

Overlege Unn Merete Fagerli ved St. Olavs Hospital. Foto: Geir Otto Johansen VIS MER

Slike kuler brukes ikke bare til avansert kreftbehandling. De benyttes også i milliarder av diagnostiske tester som hvert år redder millioner av liv. 

Ugelstad-kulene hører til blant forrige århundres største medisinske oppfinnelser, gjort på en lab hos SINTEF i Trondheim en kald desemberdag i 1977. 

Dårlige karakterer  

At unge John Ugelstad skulle bli genierklært professor, pioner innen polymer- og kolloidkjemi og få et eget bygg oppkalt etter seg i den nye innovasjonsparken Oslo Cancer Cluster, ville kanskje overrasket foreldrene hans hjemme i Ila i Trondheim.  

Som barn var han lite interessert i skolen. Helst ville han fordrive tiden med å spille fotball.  

Uteksaminert fra Katedralskolen som tjueåring var karakterene så dårlige at han måtte ut i jobb før han kunne tas opp på Norges tekniske høyskole (NTH – nå del av NTNU).  

Likevel gikk han ut av NTH med toppkarakterer i 1948. Han gjorde sin første oppfinnelse: Å lage jakkeknapper av fiskeavfall. Forsvaret kjøpte et stort parti, men det ble ingen suksess. Etter første vask av uniformene var alle knappene borte, og vaskemaskinen full av en guffen form for fiskesuppe.  

«Jeg følte meg som en fullstendig fiasko», skal Ugelstad ha sagt etter fadesen. Så reiste han til Nederland og doktorgradsstudier i polymerkjemi.  

Mannen bak kulene, Jon Ugelstad i laben. Foto: SINTEF VIS MER

Vi er på femtitallet, plastens gullalder. Materialer som polyetylen, polypropylen, PVC, polystyren og teflon kommer i masseproduksjon og inntar folks dagligliv. Det er dette polymerkjemi handler om. Man starter med et lite molekyl, en monomer og lar det vokse til et stort molekyl – en polymer. 

Slik kan man lage syntetiske stoffer, som pleksiglass og nylon.  

Etter doktorgradsstudiene vendte Ugelstad tilbake til Trondheim, til NTH og SINTEF. Han omtales som en arbeids-narkoman, som kunne glemme tiden fullstendig, som alltid kom sent hjem og gjerne glemte hunden igjen på kontoret. Alltid med et hav av papirer på skrivebordet, alltid oppslukt av et problem som måtte løses.  

«Why go into space when you can go to Trondheim?»  

Slik lød overskriften på en liten artikkel i Newsweek fra slutten av 1970-tallet. 

Ugelstad hadde vært på konferanse i USA, der forskerne strevde med å fremstille mikroskopiske kuler i plast. Kulene måtte være like store. Disse skulle brukes til å kalibrere instrumenter som krevde høy nøyaktighet. 

Ideen – kall det gjerne inspirasjon, om du vil – kom til meg en natt i 1977. Jeg tenker best om natten. I tankene snudde og vendte jeg på problemet med kulene. Så slo ideen ned i meg!

Men kulene lot seg ikke gjøre større enn noen få hundre nanometer, som for mange anvendelser ikke på langt nær var stort nok.  

Amerikanerne hadde gitt opp, og mente det bare kunne gjøres i vektløs tilstand. I verdensrommet. 

«Ideen – kall det gjerne inspirasjon, om du vil – kom til meg en natt i 1977. Jeg tenker best om natten. I tankene snudde og vendte jeg på problemet med kulene. Så slo ideen ned i meg! Jeg sto opp og satte meg ved skrivebordet, kalkulerte og analyserte. Ja, jeg hadde rett. Det måtte være mulig å produsere kulene på jorden», sier Ugelstad senere.  

Neste dag prøves utregningene fra nattens arbeid ut på laboratoriet, og ganske riktig; Under forstørrelsesglasset gror det frem nøyaktig like store plastkuler, med en diameter på noen tusendeler av en millimeter. 

Oppdagelsen er en verdenssensasjon.  

Genial magnetisme  

  – Det har alltid vært sånn. Jeg er ute i verden på konferanse, og sier jeg kommer fra SINTEF. Ja vel, hva er det? Så sier jeg «Dynabeads», og da lyser folk opp. Ugelstad-kulene, ja. De kjenner de til.  

Rut Schmid har en lang forskerkarriere i SINTEF. Hun viser fram et nytt materiale, basert på Ugelstadkulene, tilbake i 2013. Foto: Thor Nielsen VIS MER

Ruth Schmid er tidligere markedssjef ved SINTEF, nå pensjonert. Hun har vært sentral i oppbyggingen av SINTEFs nanomedisinmiljø. Da Schmid begynte karrieren tidlig på 80-tallet jobbet hun tett sammen med Ugelstad og de to samarbeidspartnerne Turid Ellingsen og Arvid Berge.  

Det var disse fire som fikk til det virkelig store gjennombruddet med kulene. Ved å gjøre kulene porøse, kunne de fylle dem med jernsalter. Slik kunne man gjøre dem paramagnetiske. Det vil si at de er magnetiske kun når de befinner seg i et magnetfelt. Så fort man slår av magnet-feltet, slutter de å være magnetiske. Dermed klumper de seg ikke sammen, men flyter jevnt fordelt ut i oppløsningen igjen.     

Schmid omtaler Ugelstad som et vitenskapelig geni som ikke alltid var like enkel å jobbe med.  

– Han kunne bli veldig oppfarende. Jeg hadde mange diskusjoner med ham, der jeg måtte løpe meg en tur i skogen etterpå. Men han ba alltid om unnskyldning.  

Ekspert på termodynamikk  

Ifølge SINTEF-forskerne er det ikke så veldig mye hokuspokus bak de monodisperse partiklene som de kalles. Når man bare vet hvordan det skal gjøres.  

– Ugelstad selv nevnte faktisk flere ganger at han ikke forsto hvorfor ingen andre kom på det før ham, sier forsk-ningsleder Heidi Johnsen ved SINTEF. 

Utfordringen var å lage helt like store partikler, større enn det som kan lages med emulsjonspolymerisasjon, det vil si 500 nanometer. 

– Startpunktet for Ugelstad-prosessen er mange helt like store «seedpartikler», små frø som lages ved emulsjonspolymerisasjon, forklarer Johnsen.  

– Først dreide det seg om å lage standarder for kalibrering av instrumenter. Dessuten begynte man å få store TV-skjermer, hvor man trengte slike partikler for å gjøre bildet på LCD-skjermen skarpt.

Ved emulsjonspolymerisasjon blir de bitte små molekylene (monomerer) som plasten skal bygges opp av, fordelt i vann.  

Forsker Heidi Johnsen i SINTEF. Foto: SINTEF VIS MER

– Når man har en slik partikkel i en vannblanding, som også inneholder monomerer, vil monomerene bevege seg inn i frøpartikkelen, slik at den begynner å svelle opp. Hvor mye den kan svelle, styres av termodynamikkens lover, sier SINTEF-forskeren. 

– Når partikkelen er ferdig svellet, kan polymerisasjonen settes i gang, slik at monomerene blir til en polymer. Altså plast.

Så langt var prosessen kjent også før Ugelstad gjorde sin store nattlige oppdagelse. Problemet før oppdagelsen var at kulene ikke lot seg svelle til mer enn to–fem ganger sitt eget volum.  

Termodynamikk i slike emulsjonsprosesser var imidlertid Ugelstads ekspertfelt. 

– Han skjønte at om man tok i bruk noen bestemte hjelpestoffer, så ville man få drahjelp slik at partikkelen kunne svelle mye mer, over 1000 ganger sitt eget volum, sier Johnsen. 

I tillegg hjalp hjelpestoffene med å stabilisere de svellede partiklene, som ellers ville klumpet seg sammen, sier Schmid. På den måten kunne man starte med helt like store frø og ende opp med helt like store svellede partikler. 

John Ugelstad, født i Trondheim i 1921, begynte å jobbe ved SINTEFs Institutt for industriell kjemi i 1957. Ni år senere ble han professor ved Norges tekniske høyskole, der han ble resten av sin karriere. Ugelstad døde 3. april 1997. Her flankert av sine nærmeste medarbeidere, Arvid Berge og Turid Ellingsen. Foto: Jens Søraa VIS MER

Da oppdagelsen var gjort, skal Ugelstad ha sagt at ideen var så enkel at et barn kunne gjort det. Han skyndte seg derfor å få tatt patent på metoden. 

– Først dreide det seg om å lage standarder for kalibrering av instrumenter. Dessuten begynte man å få store TV-skjermer, hvor man trengte slike partikler for å gjøre bildet på LCD-skjermen skarpt, forteller Schmid.  

Da SINTEF begynte å lage Ugelstad-kuler på begynnelsen av 80-tallet, visste man med andre ord ikke hvilken betydning oppdagelsen ville få innen medisinen. Dyno Industrier, som drev med sprengstoff og maling, kjøpte rettighetene til partikkelproduksjonen.  

Uten helt å vite hva de skulle bruke det til.  

 Mot mange kreftformer  

I dag spiller kulene en nøkkelrolle innen moderne bioteknologi og medisin.  

Professor Johanna Olweus ved UiO. Foto: Evoto VIS MER

– Vi har brukt Ugelstad-kulene masse i vår forskning. Det er en oppfinnelse som har fått gjennomslag innen immunologi og celleterapi over hele verden, sier professor Johanna Olweus. 

Hun leder forskningen på eksperimentell immunterapi ved Oslo universitetssykehus. Olweus kaller kulene en enkel, men genial oppfinnelse. 

– Det at de er magnetiske, gjør at man kan bruke dem til å trekke ut akkurat de cellene man ønsker. Selv om de skulle utgjøre så lite som under en prosent av det totale celleinnholdet.  

– Kulene har en veldig stor overflate. Det gjør at man kan bekle dem med ulike molekyler som kan gi spesifikk stimuli til T-cellene.

I CAR-T-behandling, der pasientens egne T-celler skal genmodifiseres, brukes kulene i flere trinn. 

– En grunnstein innen immunterapiforskning, og innen klinisk behandling, er at man bruker kulene både til å stimulere t-cellene og til å aktivere dem slik at de kan genmodifiseres. Kulene har en veldig stor overflate. Det gjør at man kan bekle dem med ulike molekyler som kan gi spesifikk stimuli til T-cellene.  

Olweus forsker på hvordan de kan bruke immunterapi mot flere typer kreft, ikke bare de krefttypene CAR-T brukes mot i dag.  

– Grunnen til at CAR-T fungerer, er at T-cellene får lagt inn et gen som koder for en reseptor på utsiden av T-cellene. Når T-cellen via denne reseptoren gjenkjenner et molekyl på kreftcellen, aktiveres T-cellen og den angriper kreftcellen. 

Dette fungerer fint på krefttyper som lymfekreft, der kreftcellene har helt unike molekyler på overflaten. Men mange krefttyper mangler slike unike overflatemolekyler. I stedet gjemmer de dem inne i kreftcellene. 

– Siden T-cellene bare kan gjenkjenne molekyler på kreftcellens utside, har vi store begrensninger på hvilke molekyler T-cellene kan rette seg mot. 90 prosent av proteinene sitter inne i cellene.  

Løsningen kan ligge i en ny behandlingsmåte. Her får T-cellene satt inn en reseptor som kan kjenne igjen bestemte proteiner som befinner seg inne i kreftcellene: T-celle reseptor-behandling (TCR).   

– Dette øker antall mulige nye behandlingsmål dramatisk, sier Olweus. 

Her har Ugelstadkuler festet seg til en kreftcelle som nå kan trekkes ut av kroppen til pasienten, fordi kulene er magnetiske. Ugelstad-kulene spiller også en avgjørende rolle i moderne elektronikk og brukes i både kosmetikk og industriprodukter. Foto: Ukjent VIS MER

Et industrieventyr  

Oslo, mars 2025. Vegg i vegg med det nye Radiumhospitalet bygges det i Innovasjonsparken Oslo Cancer Cluster. I det 12 000 kvadratmeter store John Ugelstad-bygget skal Thermo Fisher Scientific, det amerikanske bioteknologiselskapet som i dag eier Ugelstadkulene, flytte inn med ny forsknings-avdeling.  

Ugelstad-kulene har blitt sentrale i gentester og uløselig knyttet til begrepet «Next-generation sequencing», en teknologi der man kan kartlegge genomer og studere hvilke gener som er knyttet til bestemte sykdommer.  

Immunterapi har på sin side blitt en del av standardbehandlingen for en rekke kreftformer. 

Holder seg i Norge  

Satsingen de nå gjør inkluderer også en utvidelse og oppgradering av produksjonsanlegget på Lillestrøm. Der har Ugelstad-kulene, eller Dynabeads som de nå kalles, blitt produsert siden oppstarten på 80-tallet. 

– Kjemisk sett er det de samme prosessene som Ugelstad utviklet, men produksjonen er nå mer avansert og omfanget er mye større. Å produsere kulene tar opp mot 16 uker, og begynner helt fra scratch med basale kjemikalier uten bruk av halvfabrikata utenfra, forteller Anne Haugland, som er Director Operations & Site Leader for produksjonen på Lillestrøm. 

Ugelstad-kulene har også sørget for etablering av annen norsk industri. Conpart og Microbeads produserer produkter for henholdsvis elektronikk og storskala industrianvendelser, som maling og lakk samt kosmetikk. 

Her er ingeniørene Svein Morken og Roksana i sving i Analyselaboratoriet hos Thermo Fisher Scientific, som produserer Ugelstad-kulene i fabrikken på Lillestrøm. Foto: Johnny Syversen VIS MER

Store ringvirkninger  

 Samarbeidet med Dynal og det som nå har blitt del av Thermo Fisher Scientific, har betydd mye for SINTEF, på ulike nivåer, forteller forskningsleder Heidi Johnsen. 

– Vi føler at vi har vært med og utviklet noe som har hjulpet veldig mange mennesker. Og noe som har skapt mange arbeidsplasser og aktivitet her i Norge.  

Utviklingen av Ugelstad-kulene ga også verdifull erfaring i industrietablering og veien fra grunnforskning til kommersiell produksjon. Johnsen trekker frem selskapet Resman som eksempel. 

15 år etter oppstarten ble Resman, som opererer innen olje- og gassutvinning, solgt videre for en milliard kroner.  

– Det samme miljøet som jobbet med kulene, bidro sterkt til etableringen av dette selskapet. Sett utenfra er det et helt annet område. Men det var kunnskapen vi bragte med oss, som ble brukt i en helt annen retning, forteller Johnsen. 

Ruth Schmid vektlegger erfaringene fra Ugelstad-tiden som viktig for dagens nanopartikkelforskning i Trondheim. 

– Det begynte med prosesser for å lage maling og lakk. De prinsippene har vi brukt videre, men nå for å lage nanopartikler til medisinske anvendelser, sier Schmid.  

La grunnlag for nanomedisin 

I 2022 ble selskapet Nadeno startet, et spinoff-selskap fra SINTEF som utvikler en ny kur mot metastaser i bukhulen. De vil bruke nanopartikler til å transportere kreftmedisin inn i svulstene. Arven fra Ugelstad er sentral, også her.   

– Selve nanopartiklene har ingenting med Ugelstad-kulene å gjøre, men er basert på de samme termodynamiske prinsippene. Partiklene er fullastet med kreftmedisin, samtidig har de en overflate som gjør at de fester seg til slimhinnen der metastasene er, forklarer Schmid. 

Slik hoper partiklene seg opp rundt kreftsvulstene, samtidig som de brytes ned over tid. På den måten leverer de medisinen de bærer på sakte, men sikkert inn i kreftsvulstene.  

– I mus ser vi at hundre prosent av svulstene forsvinner. Og de kommer ikke tilbake.  

Nadeno vil starte kliniske tester allerede neste år. Samtidig jobber andre forskere fra SINTEF med å bruke nanopartikler på lignende måte for å behandle lungekreft.  

Forskerne ved SINTEF ser for seg at denne måten å levere medisiner på også kan brukes til å behandle andre lungesykdommer, som cystisk fibrose, infeksjoner og lungeemfysem. 

Et liv uten kreft  

Ved juletider 2023 ligger Jan Kai Nymoen på Radiumhospitalet. Han har fått injisert sine egne T-celler, nå genmodifiserte og spesialtrente for å bekjempe den aggressive kreften i lymfesystemet. Han ligger en uke med høy feber mens behandlingen virker i kroppen. 

– Jeg var veldig spent. Jeg visste at det ikke var alle det fungerte for. Men jeg hadde ikke noe valg. Hadde jeg ikke tatt CAR-T ville det gått dårlig, sier Nymoen.  

Etter åtte uker på Radiumhospitalet fikk han reise hjem. Deretter var det kontroll på St. Olavs hospital.  

– Da var kreften borte vekk, sier Nymoen.