Åpner veien inn til svulsten

Det er vanskelig for cellegiften å trenge helt inn i en kreftsvulst. Ultralyd gjør jobben lettere.

På overflaten er boblen dekorert med smarte molekyler. Disse fester seg ikke hvor som helst, men er på vei mot et helt bestemt mål: en svulst som skjuler seg i prostata. Når fettpartiklen (boblen) kommer til prostata, kjenner de smarte molekylene igjen reseptorene i blodårene i svulsten og fester seg til disse. Så kommer en ny stor utfordring; cellegiften skal reise hele veien gjennom blodåreveggen, og trenge inn i cellen.

Cellegiftens mål er å bryte inn i svulsten. Men siden trykket i svulsten er høyere enn i normalt vev, blir oppgaven vanskelig.

Pulserende bobler

SURF imaging – ultralydteknologi

Utviklet ved Institutt for sirkulasjon og bildediagnostikk ved NTNU. Benyttes i flere av de nye ultralydprosjektene ved SINTEF og NTNU.

Sender ut mer avanserte signaler enn konvensjonell ultralyd. I tillegg bearbeides de mottatte ultralydekkoene matematisk på nye måter. Dermed kan nye og mer detaljerte ultralydbilder framstilles.

Kan også bedre avbilde kontrastbobler som brukes for å kunne si noe om blodgjennomstrømming i organer. Grad av strømming antyder sykelige endringer i organet.

Ultralyd kan gi cellegiften ekstra hjelp på veien. Forskerne kan nemlig få boblene til å pulsere. Da «masserer» de samtidig cellene som ligger i nærheten, cellene åpner seg litt opp og blir lettere å trenge gjennom. Etter en stund vil boblene kollapse, og det dannes jetstrømmer som kan perforere membranen på cellene de treffer. Slik blir det enda lettere for medikamentene å trenge inn i cellene.

Å bruke ultralyd til behandling er nytt. En dag, om noen år, kan kanskje denne kombinasjonen av kontrastbobler, cellegift og ultralyd føre til at kreftpasienter kan få mer effektiv kreftbehandling. Samtidig kan bivirkningene av behandlingen reduseres.

Lang fartstid i diagnostikk

Hittil har ultralyd hovedsakelig blitt brukt til å finne sykdommer. Ultralydmiljøet i Trondheim ble født på 70-tallet. Og forløseren var NTNU-professor Bjørn Angelsen.

Angelsen utviklet Doppler-teknologien, og for to år siden fikk han sammen med professor Liv Hatle Nasjonalforeningens Hjertepris for arbeidet de gjorde med utvikling av kardiologisk ultralyddiagnostikk.

Rune Hansen, forsker ved Avdeling for medisinsk teknologi ved SINTEF, er en av dem som fører arven fra Angelsen videre.

«Vi ønsker å levere en lokal høy dose rett i svulsten.»

Forsker Rune Hansen

– Gjennom teknologien som ble utviklet på 70-tallet, kunne man si noe om hvor fort blodet strømmer rundt i hjertet. Dette ble brukt til å klarlegge eller bestemme en del hjertesykdommer uten å stikke noe inn i kroppen eller åpne opp kroppen, sier han.

– Legene kalte teknologien for «et utvidet stetoskop».

SINTEF-forskeren forteller at det er et sterkt teknologisk ultralydmiljø i Trondheim, mye på grunn av Angelsens arbeid. – Vi jobber med å videreutvikle ultralyden, både i diagnostikk og terapi, og vi benytter den nye teknologien SURF imaging. (Se faktaboks.)

Høyfrekvent lyd skaper bilder

Men hva er egentlig ultralyd? Og hvordan kan lyd skape bilder av organer i kroppen vår – eller av barn i mors mage?

– Når vi benytter ultralyd, sendes det ut høyfrekvente lydbølger fra to megahertz til 20 megahertz, det vil si lydbølger som svinger fra to millioner til 20 millioner ganger i sekundet, forklarer Hansen.

Lydbølgene har langt høyere frekvens enn hva øret vårt kan oppfatte, som bare er lydbølger med opptil 20 000 svingninger i sekundet. Når lyden sendes ut, får man ekko tilbake gjennom variasjoner i materialegenskaper.

– Ut fra tiden det tar for ekkoet å returnere, vet vi hvilken dybde det stammer fra. Dermed kan vi tegne opp anatomiske bilder av ulike organer, forklarer Hansen.

Lydbølgene blir sendt ut konsentrert, på et lite område, og ekkosignaler kommer tilbake. Så sendes signaler ut for å kartlegge et nytt, lite område.

Egnet for bløte organer

En håndstor ultralydmaskin fra GE Vingmed Ultrasound i Horten vant Ingeniørbragden for 2009. Produktet Vsan kommer i salg i løpet av første kvartal i 2010. Foto: Camilla Aarland, Teknisk Ukeblad

En håndstor ultralydmaskin fra GE Vingmed Ultrasound i Horten vant Ingeniørbragden for 2009. Produktet Vsan kommer i salg i løpet av første kvartal i 2010.
Foto: Camilla Aarland, Teknisk Ukeblad

Et av de mest kjente bruksområdene for ultralyd er fosterdiagnostikk. Men ultralyden brukes også for å studere leveren, mageregionen – eller i brystet dersom man finner noe mistenkelig ved mammografi.

Også når man skal avbilde prostata, skjoldbruskkjertelen og innenfor revmatologi brukes ultralyd.

– Med ultralyd må man vite hva man skal se etter. Denne type avbildning egner seg ikke for en scanning av hele kroppen, slik MR eller CT gjør, sier Hansen. Metoden egner seg godt for bløtvev. Men i overgangen fra bløtt vev til bein kan det oppstå problemer. Det blir for stor forskjell i materialegenskaper til at man får et godt bilde.

Et organ man ikke kan bruke ultralyd på, er lunger.

– I lungene er det luft, og da oppstår det samme problemet med overgang mellom stofftyper med stor forskjell i materialegenskaper, påpeker Hansen.

Kan finne sykdom tidlig

En del vanlige sykdommer som kreft, hjerte- og karsykdommer påfører mennesker mye lidelse og store kostnader for samfunnet. Mange mennesker går rundt med disse sykdommene i lang tid, uten å vite det.

Ved et plutselig hjerneslag kan pasienten dø raskt eller overleve med alvorlige ettervirkninger. Også ved kreft kan symptomene komme først når sykdommen har spredd seg.

– Det er derfor en stor utfordring å diagnostisere disse sykdommene i tide, sier Rune Hansen.

Og det er ved denne tidlige diagnostikken at ultralyd kan spille en viktig rolle. Miljøet i Trondheim jobber stadig med å forbedre ultralydteknologien. SURF imaging er et eksempel på dette.

– Man kan se for seg ultralydscreening av risikogrupper, for kreft eller for hjerte- og karsykdommer, sier Hansen. – Fordelene er at ultralyd er billig, det utvikles stadig flere små, portable ultralydinstrumenter, og stadig flere fastleger har ultralyd på kontoret sitt. Dessuten er det ufarlig teknologi; man slipper ioniserende stråling, som CT benytter seg av.

Små bobler finner kreft

Kreftbehandling er et område der ultralyd kan bli viktig i framtiden.

I EU- prosjektet «3-micron» som starter opp i 2010, er SINTEF en av mange deltakerne. Navnet kommer av størrelsen på boblene som brukes som kontrastmiddel i prosjektet. Når én mikrometer er en tusendedels millimeter, skjønner man at det er små ting det handler om.

– Kontrastboblene har en del viktige egenskaper – de er stabile og kan være lenger i kroppen uten å bli brutt ned, enn tidligere kontrastmidler, påpeker Rune Hansen.

Rune Hansen fra SINTEF og Catharina Davies fra NTNU studerer et bilde der man har sprøytet inn fettpartikler. Foto: Thor Nielsen

Rune Hansen fra SINTEF og Catharina Davies fra NTNU studerer et bilde der man har sprøytet inn fettpartikler.
Foto: Thor Nielsen

De bitte små boblene injiseres i blodårene, som et kontrastmiddel, og fordeler seg i alle de små blodkarene i hele kroppen. Dermed kan man avbilde blodgjennomstrømningen i de forskjellige organene. Ved å dekorere overlaten på kontrastboblene med ulike molekyler, kan de også gjøres målsøkende.

– Det vil si at de for eksempel kan feste seg på blodårene i kreftsvulster. Det oppstår nemlig visse reseptorer på blodkarene i tumorer, forklarer SINTEF-forskeren.

Også i terapi

Forskerne kan utnytte dette på to ulike måter. For det første kan de se med ultralyd om det befinner seg kreftsvulster eller andre sykdommer i kroppen.

– Hvis boblene fester seg i prostata, for eksempel, kan det være en indikasjon på kreft, sier Hansen. I tillegg kan disse «3-micron»-boblene brukes i behandlingsøyemed, og inneholde medikamenter som cellegift – og da er vi tilbake der vi startet artikkelen.

Problemet med å benytte tradisjonell kreftbehandling som cellegift er at behandlingen ikke virker spesifikt mot kreftceller. Dermed ødelegges også friskt vev.

– Vi ønsker å levere en lokal høy dose rett i svulsten, forklarer Hansen, – men dette forholdet begrenser hvor høye konsentrasjoner av cellegift man kan oppnå lokalt.

Ved å pakke inn cellegiften i disse målsøkende boblene kan man ved hjelp av ultralyd frigjøre cellegiften lokalt.

Helt fram til svulstcellene

Illustrasjon: MEDICAL RF.COM / SCIENCE PHOTO LIBRARY Finner plakk og prostatakreft To nye prosjekter der SURF imaging er sentral, er å diagnostisere plakk i halspulsårene og kreft i prostata. I prosjektet for å karakterisere plakk deltar pasienter som har hatt drypp eller slag. Plakk i halspulsårene kan føre til blodpropper. Men det er ikke alt plakk som er like farlig, og ved hjelp av ultralyd og kontrastbobler prøver forskerne å finne den ustabile, farlige typen. – Hvis overflaten av plakket sprekker opp, vil innholdet lekke ut i halspulsåren og forårsake dannelse av blodpropper som føres med blodstrømmen til hjernen.  Med den nye ultralydteknologien kan man få bedre bilder av halspulsåren enn tidligere. Ultralyd kan også benyttes for å diagnostisere kreft i prostata. Ved tegn på prostatakreft tar legene ofte celleprøver for å finne ut om det dreier seg om kreft.  Men med vanlig ultralydteknologi ser man vanligvis ikke hvor i prostata en eventuell svulst befinner seg. Dermed risikerer man å ta biopsi fra deler av prostata der det ikke er kreft. Ved bruk av SURF imaging håper forskerne å kunne se hvilke deler av kjertelen som er suspekte før man tar biopsi, og dermed ta prøvene mer målrettet. I begge disse prosjektene samarbeider SINTEF med NTNU og St. Olavs Hospital.

Illustrasjon: MEDICAL RF.COM / SCIENCE PHOTO LIBRARY
Finner plakk og prostatakreft
To nye prosjekter der SURF imaging er sentral, er å diagnostisere plakk i halspulsårene og kreft i prostata.
I prosjektet for å karakterisere plakk deltar pasienter som har hatt drypp eller slag. Plakk i halspulsårene kan føre til blodpropper. Men det er ikke alt plakk som er like farlig, og ved hjelp av ultralyd og kontrastbobler prøver forskerne å finne den ustabile, farlige typen.
– Hvis overflaten av plakket sprekker opp, vil innholdet lekke ut i halspulsåren og forårsake dannelse av blodpropper som føres med blodstrømmen til hjernen.
Med den nye ultralydteknologien kan man få bedre bilder av halspulsåren enn tidligere.
Ultralyd kan også benyttes for å diagnostisere kreft i prostata.
Ved tegn på prostatakreft tar legene ofte celleprøver for å finne ut om det dreier seg om kreft. Men med vanlig ultralydteknologi ser man vanligvis ikke hvor i prostata en eventuell svulst befinner seg. Dermed risikerer man å ta biopsi fra deler av prostata der det ikke er kreft.
Ved bruk av SURF imaging håper forskerne å kunne se hvilke deler av kjertelen som er suspekte før man tar biopsi, og dermed ta prøvene mer målrettet.
I begge disse prosjektene samarbeider SINTEF med NTNU og St. Olavs Hospital.

Ennå står forskerne overfor en del utfordringer før veien fram mot målrettet cellegiftbehandling ligger ryddet og klar. Professor Catharina Davies ved NTNU jobber for å få medikamentene helt fram til den enkelte celle i en svulst.

– Medikamenter, som for eksempel cellegift, kan fraktes ved hjelp av mikroskopiske fettpartikler (liposomer), eller i et større kompleks av liposomer og gassbobler, forklarer Davies.

Når «frakterne» har festet seg på blodkarene i svulsten, ønsker man å føre cellegiften videre gjennom blodåreveggen, og helt inn i kreftcellene. Og akkurat dette feltet er Davies’ spesialområde.

– Rundt cellene i svulsten ligger det en sukkergel, med et nettverk av proteiner. Medisinen må først gjennom blodåreveggen, deretter gjennom denne gelen, før den tas opp av målcellen. Hovedbarrieren er å få spredd cellegiften utover i gelen, forklarer Davies.

Høyt væsketrykk

Væsketrykket i en svulst er høyt. Det kommer blant annet av at en svulst ikke har lymfesystem for å kvitte seg med overflødig væske. Forskerne har forsøkt å injisere liposomer som inneholder cellegift, i svulster i mus.

– Vi ser at medikamentene bare kommer inn i svulstcellene som er nær blodårene, de blir ikke presset lenger inn i svulsten, sier Davies.

Dette er forskernes hodepine. Og her kan altså ultralyd vise seg å være et verdifullt hjelpemiddel. Ultralyd kan øke frigjøringen av cellegift fra liposomer eller luftboblene.

– Vi kan øke temperaturen i området med ultralyd, og dermed kan partiklene lettere bevege seg, sier Davies.

Og her er vi tilbake til «cellemasseringen». Når forskerne ser på luftboblen med ultralyd, vil den pulsere og til slutt kollapse. Da dannes jetstrømmer og trykkforskjeller, som ødelegger membranen på cellene de treffer, slik at det blir lettere for medikamentene å trenge inn i cellene.

Mer effektivt

Målet til forskerne er at cellegiftbehandling kan bli mer spesifikk og effektiv.

– Hvis vi kan få cellegiften til å virke kun i svulsten, og ikke i resten av kroppen som i dag, vil pasienten slippe mange bivirkninger. Dessuten kan vi gå opp i dose, sier Davies som påpeker at for å gjøre nyvinninger i medisinen nå, er det viktig at ulike miljøer samarbeider.

– Vi prøver nå å bruke flere metoder sammen som kan komplementere hverandre. Det er et sterkt teknologisk miljø i Trondheim, og vi har derfor gode forutsetninger for å få til dette, sier Catharina Davies.

Mari Rian Hanger