Liten bakterie – store penger

Tenk deg en bakterie, sier Trond Ellingsen rett over meg ved bordet. – Har du et ark? Han tegner en stor runding – med en mindre sirkel inni. – Dette er en bakterie med et kromosom. Inni kromosomet ligger det ca 5000 gener som inneholder informasjon og meldinger til bakterien. Og her kommer vi til poenget, sier Ellingsen og kikker opp fra papiret:

– Normalt vil denne bakterien overprodusere litt lysin, et stoff som gris og kylling trenger mengder av for å vokse. Vi vil at den skal produsere så mye som mulig, fordi her snakker vi om et verdensmarked på 10 milliarder kroner om året.

Ellingsen tegner en lang krøll utenfor bakterien.

– Dette er et gen. Vi må ta ut et gen fra bakterien og klippe/lime litt før vi setter det tilbake i bakterien. Greier vi å lure bakterien til å produsere store mengder av lysin, har vi skutt gullfuglen!

ET OPPDRAG • Bioteknologer opererer i det små. Med bittesmå ting. De plukker fram bakterier, planteceller og mikroorganismer. Klipper opp gener og syr sammen. Dyrker opp bakterier og får dem til å dele seg og bli mange. Alt i håp om at dette kan brukes til noe helt nytt, eller kan føre til nyttige endringer på dagens produkter. Noen ganger kan svimlende beløp suse i luften. Kanskje kommer man i mål, kanskje ikke. Dette er en slik historie.

1982: Den unge biokjemikeren Trond Ellingsen har knapt blitt husvarm i jobben på SINTEF da han får en telefon som skal legge føringer for de neste åtte årene hans. På tråden er NTH-professor Helge Larsen. Han lurer på om den nytilsatte forskeren er villig til å ta på seg et oppdrag: å utvikle en god produksjonsprosess for stoffet lysin.

FABRIKKPLANER • Professoren – som sitter ute på hytta si på Mørekysten – setter Ellingsen inn i planen sin: Lysin er en livsviktig aminosyre som brukes i dyrefôr. Den må produseres ved hjelp av bakterier fôret opp på sukker, og etterspørselen på markedet er stor. Professoren vet at produksjonen kan skje ved hjelp av bakterier, og han har en idé om at de kan mates med sukker og det næringsrike vannet (limvann) som skilles ut når fiskemel blir laget. Kan man kanskje få bygd en fabrikk i Lysøysund på Trøndelagskysten? Trond Ellingsen lytter og noterer.

De neste åtte årene jobber han med oppdraget. I tillegg blir 15 personer fra kjemimiljøet ved SINTEF involvert i større eller mindre grad. Bedriften Marine Ferm og eiere fra fiskerinæringen står bak kommersialiseringsplanene. Borregaard melder etter hvert sin interesse for prosjektet. Etter lang tids vurdering der ingen tør satse tilstrekkelig, renner imidlertid planene ut i sanden.

– Vi hadde en meget god prosess, men i sluttplanen var det lagt inn en forutsetning: Fabrikken skulle også produsere en annen aminosyre utviklet av et svensk selskap. Det siste ble det dessverre ikke noe av. Eierne av det svenske selskapet ville ikke inn i dette industrimarkedet, forteller Trond Ellingsen i dag.

ETTERTRAKTET STOFF • Men historien slutter ikke her. Aminosyren lysin fortoner seg fortsatt som et forlokkende Mekka for norske og utenlandske interesser. Forskere internasjonalt er villige til å prioritere år av sin forskningsgjerning på å dukke ned i materien og finne svar på uløste spørsmål. Kommersielle selskap er villige til å investere millioner. Hvorfor?

Svaret ligger i de to ordene markedsverdi og behov. Etterspørselen etter lysin er enorm – og øker fortsatt: I dag er årlig forbruk nærmere 700 000 tonn av stoffet, og verdensmarkedet for lysin har passert 10 milliarder kroner per år. Det er mer enn vekten av dagens norske lakseoppdrett. Produksjonen skjer med bakterier i store dyrkningstanker på opptil 500 000 liter. Lavt nede i næringskjeden kan organismene lage sitt eget lysin, mens høyerestående dyr som gris, kylling – og mennesket – ikke har denne evnen. Husdyrene må få tilskudd av lysin gjennom fôr. Vi får det i maten vi spiser. Siden lysin er en livsviktig aminosyre, er det umulig å leve uten denne.

Pris er også en viktig faktor. Prislappen på lysin har lenge blitt satt ut fra prisen på soya og sukker. Soyaproteiner inneholder nemlig relativt mye av den viktige aminosyren, og mange bruker derfor soyamel som tilskudd i fôret. Sukkerprisen spiller også en viss rolle fordi det er sukker som i dag brukes til å mate bakteriene som skal produsere lysinet.

I dag ligger kiloprisen på lysin på ca 15 kroner, men alle produsenter jakter på et stadig billigere råstoff.

SAMARBEID MED USA • Noen år senere får Ellingsen nok en henvendelse. Denne gangen fra et større, norsk selskap som lurer på om han er villig til å gå inn i en dialog med university of Minnesota, USA, om et forskningssamarbeid? Dette universitetet har gjennom ti år jobbet med en bakteriestamme som kan overprodusere lysin, og de har utviklet klassiske mutanter.

– Det norske selskapet tok nok kontakt fordi de visste at jeg satt inne med stor kunnskap om lysin etter åtte års arbeid. Men det var et nytt element i denne forspørselen, understreker Ellingsen: Nå var det ikke lenger snakk om fiske-ekstrakt og sukker som mat til bakteriene. Nå handlet det om metanol framstilt fra naturgass.

I år 2000 tar Ellingsen som avtalt kontakt med universitetet i Minnesota . Sammen med forskere herfra og forskere ved NTNU, utformer han en søknad rundt bioteknologi og lysin som sendes til Forskningsrådet. Søknaden blir evaluert som god, men like fullt får de avslag.

Men Ellingsen har fått blod på tann: Nå skal de videre! Han gambler. Samtidig med at en ny søknad går til Forskningsrådet, sender han også forsker Trygve Brautaset ved NTNU over til Minnesota. Og denne gangen lykkes de. Kjemiforskerne på SINTEF får 9,6 millioner kroner – halvparten av summen de har søkt om. Nå kan de gå i gang med den virkelige jobben. Selve «snekringsarbeidet»: Hvordan endre på bakterien så den produserer tilstrekkelig med lysin?

FRUSTRASJON… • Sommeren 2001 sitter Trygve Brautaset fra NTNU bøyd over bordet i et laboratorium i Minnesota. Han er ekspert på «metabolsk ingeniørkunst» – hvordan man kan lure en bakterie til å produsere det man ønsker ved å endre de genetiske egenskapene til organismen. Denne kunnskapen har ikke kommet flytende på ei fjøl, men blitt opparbeidet i SINTEF/NTNU-miljøet med støtte fra Forskningsrådet.

Brautaset vet at amerikanerne har etablert teknikker og teorier rundt å hente DNA ut og inn i den spesielle bakterien, og han er nysgjerrig på om om teoriene deres holder stikk. I laboratoriet i Minnesota plukker han ut det nødvendige DNA fra hovedkromosomet, foretar de riktige endringene, og skal til å sette disse inn i bakterien igjen, da han til sin forbauselse erfarer at det genetiske verktøyet ikke fungerer. Det blir en voldsom nedtur. …

OG BEGEISTRING • En tilfeldighet får Brautaset til å tenke i andre baner: Kan genene som har med bakteriens evne til å vokse på metanol, befinne seg et annet sted i bakterien enn i det store hovedkromosomet? Kan det ligge i minikromosomene – de 15 like kromosomene som er cirka 200 ganger mindre enn hovedkromosomet, men også befinner seg inne i bakterien? Det er en ganske utenkelig idé. Som oftest ligger alt som har med vekst å gjøre, i genene inne i hovedkromosomet.

Men det skal vise seg at denne bakterien er annerledes.

De tester ut ideen sin, og finner noe helt oppsiktsvekkende som ikke har vært beskrevet i litteraturen tidligere: Et gen med evne til å vokse på metanol, lå faktisk på mikrokromosomene.

– I løpet av kort tid gikk vi fra total frustrasjon til full begeistring, sier Brautaset.

NYTT VERKTØY OG NYE METODER • Brautaset tar med minikromosomet hjem. Sammen med kollega Øyvind Meidell Jakobsen finner han fem nye gener for metanolvekst på kromosomet. I tillegg finner de to gener på hovedkromosomet som også kan vokse på metanol. Arbeidet blir publisert i det internasjonale tidsskriftet «Journal of Bacteriology.»

Den fulle forståelsen for hva de nye oppdagelsene kan brukes til, slåes fast først vinteren 2004.

– At metanolgenene ligger på et mikrokromosom, gjør det mulig å bruke metabolsk ingeniørkunst. Mulighetene til å forbedre bakteriens evnen til å spise og omsette metanol til lysin, er blitt store. Vi er ikke avhengig av amerikanernes teknikker for å gjøre dette – vi har utviklet helt nye verktøy og metoder selv, sier Brautaset.

PATENTER OG INDUSTRIALISERING • Trond Ellingsen og Trygve Brautaset er optimistiske. Over flere tiår har kommersielle aktører i USA og Japan utviklet teknologi for å kunne produsere lysin ut fra sukker. Nå er de norske forskerne med i konkurransen gjennom å bruke metanol. Det kan være et fortrinn. Norge er begunstiget med råstoffet naturgass, og metanol er en alternativ, billig karbonkilde som bakteriene vokser raskt på. I tillegg kan kunnskapen de har kommet fram til, bli helt avgjørende i det videre arbeidet.

– Da professor Helge Larssen kontaktet meg midt på åttitallet, var han klar i sin uttalelse, sier Trond Ellingsen. – Forskningen måtte enten føre til industri eller gode publikasjoner!

Industri og fabrikk ble det ikke. I SINTEF fikk vi også lokk på publisering i ti år etter at de første planene ble skrinlagt. Men nå kjører vi for fullt. Nå sikter vi mot patenter og industrialisering.

Av Åse Dragland