Ved SINTEF forskes det på bruk av mRNA levert i nanopartikler, til behandling av såkalt trippel-negativ brystkreft, en av de mest dødelige kreftformene. Dette gjør vi i regi av prosjektet EXPERT som finansieres fra EU med 150 millioner kroner. Illustrasjonsfoto: iStock/praetorianphoto

Får kroppen til å lage sin egen medisin mot kreft

Se for deg at vi kan instruere kroppen til å lage medisinene den trenger selv. Genteknologien som  gjør dette mulig kalles mRNA-terapi, og kan få stor betydning for behandlingen av mange sykdommer. Nå utvikler norske forskere denne medisinen mot den hissigste formen for brystkreft.

Den gode nyheten kommer fra SINTEF-forsker Sven Even Borgos. Han leder SINTEFs del i det internasjonale prosjektet EXPERT, som utvikler en mRNA-medisin til behandling av den farlige kreftformen trippel-negativ brystkreft.

– Til tross for at vi startet så sent som i oktober 2019, er vi så å si klar med en prototyp klar som snart skal testes på dyr, sier forskeren. EXPERT er et stort EU-prosjekt innenfor kreftmedisin, og har hele 150 millioner kroner og forskere fra 11 land til sin disposisjon.

Bokstavene i mRNA står for «messenger ribonucleic acids», som er en del av kroppens egne livsprosesser. mRNA kan beskrives som en «arbeidskopi» av DNA-et vårt. Denne bruker cellene som «oppskrift» når de lager proteiner.

Ideen bak å lage medisiner basert på mRNA, er å gi kroppen en syntetisk framstilt arbeidskopi av DNA, slik at den selv kan lage viktige proteiner som kroppen mangler og som dermed gir sykdom.

Retter opp i kroppens egne feil ved hjelp av genterapi

En av de mest kjente sykdommene som illustrerer hvor viktige genene våre er for proteindannelse, er blødersykdom. Her mangler pasientene ett av genene kroppen trenger for å danne proteiner som gjør at blod koagulerer.

– Mange fikk nok ­­ med seg debatten som gikk i 2018 om den svært kostbare medisinen Spinraza, som er svært effektiv for noen pasienter med spinal muskelatrofi. Dette en sykdom som sakte, men sikkert ødelegger pasientenes muskler. Denne medisinen baserer seg på en beslektet RNA-teknologi. Årsaken til at den koster mange millioner for hver pasient, er at selskapene som har utviklet den vil være sikre på å få igjen pengene de har brukt på det lange og dyre utviklingsløpet, forklarer SINTEF- forskeren.

Dette viser at offentlig finansiering av slik medisinutvikling er svært viktig. Er medisinen utviklet av fellesskapet, blir den også tilgjengelig for felleskapet. Dette er målet for EXPERT-prosjektet og den nye mRNA-medisinen mot brystkreft.

Påvirker cellenes «budbringere»

Men hvordan virker mRNA som medisin? Årsaken til at mRNA-medisiner kan være så effektive, er at de er fungerer på samme måte som genene våre.

– Et gen inneholder koder som forteller kroppen hvilke proteiner den skal danne, og denne instruksjonen må gå gjennom mRNA. Proteinene står i sin tur for blant annet omsetning av næring i kroppen, nedbryting av skadelige stoffer og fornying av kroppen, utdyper Borgos, som selv er fysiker med doktorgrad i molekylærgenetikk.

Med denne metoden lager altså kroppen selv akkurat det proteinet som mRNA-et gir den beskjed om.

For å lage den syntetiske mRNA-delen må man ha selve DNA-et som man skal lage arbeidskopien fra, og et enzym som både kan lese DNA-koden og deretter lage arbeidskopien.

– Dette høres avansert ut, men er en av de helt sentrale prosessene i alt liv, sier forskeren.

Det hele skjer imidlertid i et reagensrør, og kalles «in vitro transkripsjon» på fagspråket. Etterpå renses reaksjons-miksen med en spesiell vasketeknikk (kromatografi), som skiller de ulike genkomponentene fra hverandre. Dette gjør det mulig for forskerne å plukke ut den delen som skal bli aktiv.

Medisin uten bivirkninger

Proteinene, som i dette tilfellet fungerer som medisin blir naturlig tilpasset akkurat denne personen, til forskjell fra medisiner som er industrielt framstilt.

De fleste vanlige medisiner fungerer ved å endre på funksjonen til slike proteiner. Men ofte er endringen upresis. Det skaper alt fra ubetydelige til livstruende bivirkninger. Samtidig reagerer vi alle ulikt på ulike medisiner, så en medisin som virker for mor, trenger ikke fungere for en datter med samme sykdom.

mRNA består av fire komponenter som forkortes A, U, C og G. Rekkefølgen på disse leses av cellene som bokstaver i en oppskrift. Om mRNA-oppskriften ikke leses av kroppen, har den ingen effekt og dermed ingen bivirkninger. Men i motsatt fall lager kroppen akkurat det proteinet den trenger – og bare det, til rett tid og på rett sted.

– Som medisin og også vaksiner, åpner dette fantastiske muligheter, sier forskeren.

Fakta om prosjektet:

Navn: EXPERT

11 partnere fra 10 land, ledes av universitetet i Utrecht (Nederland).

Finansieres med ca 150 millioner kroner, gjennom EU-programmet Horizon 2020 (Delprogrammet Health)

Prosjektet startet i oktober 2019 og skal gå i fem år.

mRNA-delen er en blanding av tre aktive ingredienser som kalles TriMix®. Medisinen er allerede testet ut på dyr.

 

 

mRNA trenger beskyttelse

mRNA er imidlertid en svært skjør konstruksjon. Dersom det skulle komme på avveie, for eksempel i blodbanen vår, vil kroppen selv destruere det. Derfor har forskerne utviklet en måte å pakke inn den verdifulle komponenten på: De kapsler dem inn i nanopartikler. Disse består vanligvis av fett (lipider), som for eksempel kolesterol.

I sin skreddersydde fettsovepose av nanopartikler, overlever mRNA i blodstrømmen vår. På sin bane rundt i kroppen finner det deretter veien inn i cellene våre. Også her har fettet en smart funksjon: Kolesterolet gjør at cellene lettere tar nanopartiklene til seg. Cellen omfavner medisinpakken med sin egen cellemembran, frigjør mRNA’et og starter å lage det nyttige proteinet.

Pasientens lever blir medisinfabrikk

– Det er likevel ikke rett frem å få nanopartiklene til å tas opp i akkurat de riktige cellene i kroppen. I mange tilfeller vil nanopartiklene stort sett havne i leveren, forklarer Borgos: Normalt fungerer leveren som en renovasjonssentral; den spiser alt blodet ikke skal ha. Men den har også god kapasitet for å produsere proteiner. Så når den effektivt tar opp de mRNA-holdige nanopartiklene, kan leveren lage mye av det proteinet som kroppen trenger og sende det rett ut i blodstrømmen. Leveren blir en bioreaktor og medisinfabrikk inne i kroppen.

I arbeidet med den nye kreftmedisinen, skal derimot forskerne sette stoffet som trigger immuncellene rett i svulsten. Da er det viktig at den beskyttende fettsoveposen fungerer optimalt. Og det er nettopp kvaliteten av denne som skal testes av det norske teamet i SINTEF. De har flere års erfaring med testing av medisinske nanopartikler som partner i det europeiske laboratoriet for karakterisering av nanomedisiner (EUNCL), og vil følge nøye med på for eksempel størrelse, eksakt kjemisk sammensetning og stabilitet ved lagring.

Mange bruksmuligheter

Å bruke mRNA som medisin har svært mange ulike bruksmuligheter. I tillegg til å aktivere kroppens eget immunforsvar i kampen mot kreft, kan det også fungere svært godt som vaksine, mot genetiske sykdommer og som behandling mot for eksempel hjerteinfarkt. Det siste er også en parallell del av EXPERT-prosjektet.

Nanopartikkel-baserte løsninger for levering av medisin har den egenskapen at mRNA-delen enkelt kan byttes ut uten at den total kjemiske sammensetningen endres nevneverdig, og uten at medisinen fordeler seg annerledes i kroppen. Når ny viten om en sykdom dukker opp, kan veien til en velfungerende medisin dermed bli kort.

Prosjektet jobber også mot hjerteinfarkt, der målet er å få skadet hjertevev til å regenerere seg selv ved hjelp av mRNA.

– mRNA-medisin kan til og med settes rett i ryggmargskanalen, slik at de kommer inn i hjernen, og på den måten komme seg rundt det som kalles blod-hjerne-barrieren. Denne nesten ugjennomtrengelige hinnen har som oppgave å beskytte hjernen, men har samtidig gjort medisinering av hjernesykdommer vanskelig, forklarer forskeren.