Vil hindre spredning av kreft ved hjelp av pasientens immunceller

Over hele verden prøver forskere å finne metoder for å bruke nanopartikler i behandling av sykdommer. Partiklene er rundt 100 nanometer i diameter, det vil si en titusendels millimeter, og inni dem plasserer forskerne massevis av enda mindre medisinmolekyler.

Det er særlig innenfor behandlingen av ulike kreftformer at optimismen har vært stor.

Forsker Sjoerd Hak i SINTEF VIS MER

– Man har sett at blodåreveggen i kreftsvulster i mus har større hull enn blodåreveggen i friskt vev. Hvis man injiserer nanopartikler i blodet, kan de lettere komme seg ut av blodårene i svulsten, sier SINTEF-forsker Sjoerd Hak.

– I friskt vev der blodåreveggene er intakte, kommer ikke nanopartiklene seg ut, sier Hak til Gemini.

Dermed blir det lettere å få medisinen frem dit man vil ha den, og man begrenser også opptak av medisinen i deler av kroppen hvor den eventuelt kan gjøre skade.

Men nanomedisinen har et stort problem: Immunsystemet vårt er ikke spesielt glad i små og ukjente fremmedlegemer.

Virus – eller medisin?

– Nanopartiklene er omtrent på størrelse med virus, og de består gjerne av molekyler som ikke hører hjemme i blodet, så kroppen vår vil oppdage dem og fjerne dem, forklarer Hak.

Det fører til at nanopartiklene ikke blir i blodet lenge nok til at en tilstrekkelig stor medisindose kan komme seg inn i svulsten.

– Veldig mye av forskningen har konsentrert seg om å utvikle partikler som holder seg lenger i blodet. Man har lyktes ganske godt, men fortsatt ser vi at opptaket i svulsten er begrenset. I mus ser det veldig fint ut og man har mange gode resultater, men i mennesker er effekten fortsatt ganske begrenset, sier Hak.

Som så mange andre teknologier med forstavelsen «nano», trenger nanomedisinen tid på seg for å leve opp til forventningene fra et tiår eller to tilbake.

– I forhold til størrelsen på forskningsfeltet har det skjedd lite i klinikken. Men det kommer til å komme, det er jeg overbevist om, sier Hak. 

I mellomtiden tester han og forskerkollegaene ut en alternativ rute for nanomedisinene. Istedenfor å kjempe mot immunsystemet prøver de å spille på lag med det.

Griske immunceller

Det er veldig vanskelig å unngå at nanopartiklene blir tatt opp av immuncellene. Dette er celler som er spesialister på nettopp å oppdage og fjerne fremmede elementer. Samtidig har kunnskapen om rollen til disse cellene blitt veldig mye bedre, og det har kommet en rekke nye behandlingsformer innenfor det som kalles immunterapi.

– Vi prøver å kombinere de to tingene i forskningen vår, og vi er ikke alene. Det er mange forskere rundt i verden som har innsett dette og prøver å utnytte denne interaksjonen med immuncellene, sier Hak.

– Vi vil bruke kroppens eget forsvar til å angripe for eksempel en kreftsvulst. Vi ønsker ikke nødvendigvis å ødelegge kreftceller direkte, men å gjøre forholdene mindre fordelaktige for dem.

Det viktigste er ikke å få medisinen til kreftcellene, det viktige er hva medisinene gjør med immuncellene, med immunsystemet.

Prosjektdeltakere: Camilla Wolowczyk (til høyre) er postdoc på prosjektet og jobber med fagocyte targeting sammen med forsker Miriam Giambelluca hos NTNU. VIS MER

Ser hva som foregår i levende svulster

For å få til dette trenger de mer kunnskap om hva det er som faktisk skjer med nanopartiklene og medisinmolekylene de frakter med seg. Til det benytter de seg blant annet av en metode som kalles intravital mikroskopi.

– Med intravital mikroskopi kan man avbilde og filme levende svulster i mus under mikroskop. Vi kan se individuelle celler, og vi kan se blodåreveggen, forteller Hak.

Nanopartiklene er for små til å se hver for seg, men ved å gjøre dem selvlysende, kan man likevel følge med på hvor de beveger seg.

– De er for små til å se individuelt i mikroskopet, men vi vet hvor de er fordi vi kan se fluorescensen i dem, sier Hak.

Videoen over viser hvordan det ser ut i forskernes mikroskop når nanopartiklene blir tatt opp i kroppen.

– Vi ser immuncellene som beveger seg rundt, og vi ser at de har tatt opp masse partikler. Vi ser celler som er ganske immobile inne i svulsten, og at disse også har tatt opp partikler.

– Vi ser at det faktisk er immunceller som i hvert fall delvis er ansvarlig for opptak av partikler i svulsten. Det kan man ikke se med andre avbildningsteknikker enn intravital mikroskopi, sier Hak.

Dette er informasjon man ikke kan få gjennom for eksempel MR- eller PET-skanning.

– Den intravitale mikroskopien har gitt oss en bedre mekanistisk forståelse av hvordan disse partiklene akkumulerer i svulsten, sier Hak.

Vil endre oppførselen til spisecellene

De har vist at det er mulig å få partiklene inn i immunceller i svulsten. Neste skritt er å finne riktig medisin og ikke minst sørge for at den kan ha en effekt i behandlingen av en sykdom. Immuncellenes naturlige respons er å prøve å ødelegge nanopartiklene, og de har nok av verktøy de kan bruke til nettopp det.

– Immuncellene prøver å bryte ned partiklene. De har forskjellige enzymer og syrer, og det er egne rom inne i cellene, såkalte kompartementer, hvor de sender ting som skal destrueres, sier Hak.

Disse immuncellene kalles fagocytter på fagspråket. Oversatt fra gresk betyr det rett og slett spiseceller eller eteceller. Hak og kollegaene vil prøve å manipulere dem til å oppføre seg annerledes.

– Nå jobber vi med to forskjellige medisiner som vi har fått inn i nanopartiklene, og vi prøver å se hva slags effekter de har på immuncellene, sier han.

De retter seg mot fagocytter fordi de kan «bytte side» og heller jobbe for kreftsvulsten enn mot den.

– Vi vet at disse cellene spiller viktige roller når en svulst vokser og utvikler seg. Svulsten klarer å lure disse cellene til å jobbe til sin fordel.

– Det vi prøver på, er å manipulere eller stoppe de funksjonene i disse cellene som jobber for svulsten, sier Hak.

Lovende forsøk i mus

Det betyr at de prøver å øke immuncellenes opptak av nanopartikler. Det helt motsatte av det forskningen har jobbet med i mange år. Foreløpig ser de på hvordan dette foregår i isolerte humane immunceller og i mus med brystkreft.

– Vi gjorde de første terapeutiske forsøkene for noen uker siden og det ser interessant ut. Men vi må jobbe mer før vi kan konkludere. Det vil ta tid å finne ut at akkurat hvordan vi må gjøre det, hvilke konsentrasjoner som er de riktige, hva som er inkubasjonstidene.

– Det er mye vi må finne ut av før vi kan si at det fungerer. Eller kanskje det ikke kommer til å fungere i det hele tatt med de to medisinene vi har valgt ut, og at vi heller må begynne forfra med nye medisiner, sier Hak.

En viktig flaskehals, ikke bare for dette prosjektet, men for hele nanomedisinen, er å få partiklene med medisin ut av kompartementene der cellene har sendt dem til destruksjon.

– Det ser ut som om de molekylene vi bruker, kan komme seg ut. De første resultatene tyder på det, så jeg tror vi klarer oss, men vi kan ikke konkludere ennå, sier Hak.

Åpner for nye tilnærminger

Som med all annen medisinsk forskning er det mange små skritt man må ta før man kommer frem til behandling av pasienter. Sjoerd Hak ser prosjektet sitt som en del av et mye større bilde.

– Det hadde det jo vært kjempespennende hvis vi finner noe som fungerer så bra at det er verdt å forske videre på akkurat den nanomedisinen vi lager.

– Men personlig er jeg mest interessert i å vise at man kan oppnå terapeutiske effekter på denne måten. Det åpner opp for en del nye typer terapeutiske tilnærminger, sier Hak.

Vitenskapelig publikasjon:
Jeffrey Momoh, Sjoerd Hak mfl: Intravital microscopy for real-time monitoring of drug delivery and nanobiological processes, Advanced Drug Delivery Reviews, oktober 2022.