NTNU-forskere har funnet lovende koronamedisiner

Et laboratorium ved NTNU kan ha oppskriften på medisinkombinasjoner som kan bremse koronaviruset globalt.

I mange land er sykehuskapasiteten sprengt på grunn av alvorlig syke koronapasienter, og dødstallene fortsetter å stige. Selv om koronavaksineringen er i gang, vil verden måtte leve med koronaviruset lenge ennå.

Nye kombinasjoner av eksisterende medisiner kan bli et viktig redskap både for å unngå dødsfall og for å bidra til at koronasmittede blir mindre alvorlig syke og raskere friske. Forskere ved NTNU har funnet flere lovende kombinasjoner av medisiner.

Nå jobbes det med å få testet ut disse på covid-19-pasienter i kliniske studier.

– Hvis vi hadde hatt effektive medisiner kunne sykdomsforløpet stoppes med riktige medisiner, sier professor Magnar Bjørås.

– Slik kan vi unngå både dødsfall og overbelastning av sykehusene med svært syke covid-19-pasienter. Til det beste for den enkelte og til det beste for samfunnet, sier Bjørås som er forsker ved NTNUs Institutt for klinisk og molekylær medisin.

Viktig med tidlig behandling

Den mest effektive behandlingen skjer i en tidlig fase av sykdommen.

– Det vil være en god strategi å behandle koronapasienter i en tidlig fase før koronaviruset får anledning til å spre seg i luftveiene og i lungene, altså formere seg, og dermed gjøre stor skade, sier han.

– Når en koronasmittet begynner å bli alvorlig syk, er det fordi hun eller han får en betennelsesreaksjon (inflammasjon) i lungecellene blant annet. Og inflammasjon ute av kontroll er ofte årsaken til at covid-19-pasienter dør.

Betennelser oppstår 10-20 dager etter at du er blitt smittet.

– Fra du får symptomer og fram til du blir alvorlig syk, har man et vindu hvor det er enklere og mer effektivt å behandle enn senere i sykdomsforløpet.

Derfor går forskerne inn for en frontlinjebehandling for å ta knekken på viruset før det får gjort for mye skade. Altså stoppe virusets aktivitet enten utenfor cella eller inne i cella så raskt som mulig.

Dyrker millioner av lungeceller

Forskningsteamet med professor Denis Kainov i spissen startet i mars 2020 laboratorieforsøk i jakten på koronamedisiner.

Med i teamet ved NTNU er også doktorgradsstipendiatene Aleksandr Ianevski og Erlend Ravlo, forsker Wei Wang og senioringeniørene Hilde Lysvand – samt Magnar Bjørås som også er sentral i innovasjonen av NTNUs koronatest.

Professor Denis Kainov og professor Magnar Bjørås i laboratoriet hvor de tester ut ulike medisiner på mini-lungene (organoidene) som de dyrker fram. Foto: Idun Haugan, NTNU

– Denis Kainov har utviklet en modell for virusinfeksjon i laben. Dette er en modell som er brukt tidligere for andre virus, men Denis har optimalisert den for SARS CoV2, forteller Bjørås.

På laboratoriet ved Institutt for klinisk og molekylær medisin har forskningsgruppen siden tidlig i fjor vår dyrket fram millioner av lungeceller. De brukes i omfattende forsøk for å teste ut antivirale medisiner som kan ha effekt på koronaviruset.

Forskningsprosjektet involverer også forskere fra St. Olavs hospital, Oslo Universitetssykehus, Universitetet i Tartu i Estland og Universitetet i Helsinki.

Slik foregår forsøkene

– Vi henter ut celler fra menneskelunger som vi dyrker fram i laben. Dyrkingen skjer i det som kalles brønnskåler eller vekstflasker. Her får cellene næring og surstoff og alt de trenger for å formere seg. Cellene deler seg, slik at det kan lages millioner av celler i laboratoriet, forklarer Bjørås.

Først infiserer forskerne lungecellene med virus. Viruset trenger seg inn i cellene for å kunne formere seg og dermed redusere funksjonalitet eller ta livet av lungecellene, slik som koronaviruset gjør i smittede mennesker. Den eneste måten viruset kan formere seg på er nettopp ved å komme seg inn i en menneskecelle.

Hvis viruset ikke hadde formert seg inne i kroppen, ville vi heller ikke blitt syke.

Tilsetter bremsemedisiner

Så tilsetter forskerne bredspektrede antivirale medisiner for å undersøke om dette kan hjelpe cellene til å overleve virusinvasjonen. Slike antivirale medisiner kalles også bremsemedisiner. De bremser virusets evne til å kopiere seg selv.

Medisinene fjerner altså ikke virussykdommer, men bremser utviklingen og hjelper dermed kroppens immunforsvar til å bekjempe viruset.

Virusmedisinene som forskerne har testet ut er alle godkjent for bruk og har vært benyttet i mange år. Det som er nytt er hvordan forskerne kombinerer dem for å teste ut gevinsten eller synergien ved at ulike medikamenter virker samtidig mot virusinfeksjonen.

En annen fordel med å kombinere medisiner er at man kan redusere dosene av hver enkelt medisin. Det kan gi mindre bivirkninger og mer målrettet behandling.

Portvoktere hindrer viruset å komme inn

Forskerne har testet medisiner som har ulik virkning. Den ene typen medisiner angriper viruset når det skal inn i kroppens celler, og dermed fungerer medisinene som portvoktere for å hindre viruset å komme inn i lungecellene.

– Hvis vi ser for oss at en celle er et hus med to dører: Portvokter-medisinen setter lås på den ene døra og hindrer dermed viruset å komme inn. Men den andre døra må stå litt på gløtt for at cella skal få levert nødvendig næring, sier Bjørås.

Og da kan også viruset lure seg inn gjennom dørsprekken.

Bobygards tar seg av inntrengerne

– Dermed trengs en annen type medisin: Medisiner som fungerer som bodygards og som tar seg av inntrengerne. Bodygard-medisinene destruerer virusets RNA (arvemateriale) eller hindrer viruset i å kopiere seg selv .

Hvis viruset får formere seg inne i cella, kan det til slutt drepe den og bevege seg videre til nye celler for å ødelegge dem.

– Vi har altså undersøkt en rekke ulike medisiner i kombinasjon. Vi ser da at vi kommer opp i veldig høy overlevelsene av lungeceller, og at viruset ikke formerer seg, men derimot dør ut, sier Bjørås.

– Derfor er kombinasjonsterapi en god strategi for å bekjempe viruset.

(Saken fortsetter under bildet).

Mikroskopbilder av lungeceller.

Mikroskopbilder av mini-lunger: Til venstre bilde av friske celler. I midten er cellene infisert med koronavirus. Cellene til høyre har fått medisiner slik at de er så godt som friske igjen.

Flere lovende kombinasjoner

Forskerne har kombinert mer enn 200 ulike medisiner, og har kombinert dem i alle mulige varianter.

De hadde i vår kommet fram til 15 medisiner som er interessante, og 5 kombinasjoner av disse som er spesielt lovende.

I en nylig publisert vitenskapelig artikkel konkluderer forskerne med dette:
«Samlet sett kan utviklingen av kombinasjonsterapier ha en global innvirkning på å forbedre beredskapen og beskyttelsen av befolkningen mot nye virustrusler.» (Link til artikkelen ligger nederst i saken).

Lager mini-lunger for å teste medisinene

I høst og vinter har forskerne gått videre med flere forsøk, og har kommet fram til flere lovende kombinasjoner som ser ut til å virke effektivt mot koronaviruset.

Doktorgradsstipendiat Erlend Ravlo og forsker Wei Wang er en del av forskningsgruppen på laboratoriet hvor de dyrker fram mini-lungene. Foto: Idun Haugan, NTNU

Forskerne har også gått et skritt videre ved å introdusere antiinflammasjonsmedisiner i kombinasjon med de antiviralere bremsemedisinene. Antiinflammasjonsmedisiner virker mot betennelsene som koronavirus skaper hvis viruset får formere seg inne i kroppens celler.

De har også dyrket fram mini-lunger (organoider) i laboratoriet, som er mer komplekse enn lungecellene de benyttet i starten. Mini-lungene er brukt for videre utprøving av de mest lovende kombinasjonene.

– Kombinasjonen av medisinene og behandlingen viser seg å fungere godt også på mini-lungene. Det er et godt tegn, understreker Bjørås.

Testes ut på mennesker i kliniske studier

Når det gjelder de kombinasjonene av medisiner fra Kainov og Bjørås-gruppene, er noen allerede testet ut på dyr (hamstere), med lovende resultater. Nå jobber teamet med å komme i gang med kliniske studier, altså at medisinene testes ut på mennesker. Dette vil trolig skje før sommeren.

De som deltar i slike kliniske studier er frivillige deltakere. Kliniske studier med testing på mennesker iverksettes som oftest når medisinene har vist gode resultater i laboratorieforsøk og i dyreforsøk. Det inkluderer få og ufarlige bivirkninger.

I en første fase testes kombinasjonsmedisinene ut på relativt få mennesker, som ikke nødvendigvis har korona. Dette er for å forsikre seg om at det ikke er noen uønskede bivirkninger ved å kombinere medisinene.

I fase to prøves de ut på covid-19-pasienter, og da på en større gruppe pasienter, fra noen hundre til flere tusen.

Internasjonale nettverk samarbeider om kliniske studier 

Forskningsgruppen ved NTNU deltar sammen med forskningsinstitusjoner og nettverk i EU og USA som planlegger og gjennomfører kliniske studier for ny behandling av koronapasienter. Forskere ved Oslo Universitetssykehus og St. Olavs hospital deltar også i dette samarbeidet.

– I disse nettverkene jobber flere forskningsmiljøer og sykehus sammen om å finne virksomme medisiner mot korona, sier Magnar Bjørås.

Disse samarbeidsplattformene brukes til å teste eksisterende legemidler for nye sykdommer, kombinasjoner av kjente legemidler, eller helt nye virkestoffer, hvor det å teste ut eventuelle bivirkninger også er avgjørende.

Studier på mulige koronamedisiner skjer nå på mange laboratorier verden over, i høyt tempo. Magnar Bjørås mener at NTNU-forskerne med sine samarbeidspartnere har kommet langt med lovende resultater som er interessante for klinisk utprøving.

Linker til vitenskapelige publiseringer fra forskningsgruppen, med stipendiat Aleksandr Ianevski som førsteforfatter:

Potential Antiviral Options against SARS-CoV-2 Infection

Identification and Tracking of Antiviral Drug Combinations

Synergistic interferon alpha-based drug combinations inhibit SARS-CoV-2 and other viral infections in vitro