HIV Hoved
Fortunata Kasege, en HIV-positiv mor fra Tanzania, og datteren Florida Mwesiga brukte ballonger for å vise hvor mange barn som blir født med HIV hver dag. I 2010 var dette antallet 1000. I dag er vi nede i 650. Foto: Gary He/AP Images for One Campaign/NTB Scanpix

Vil lure HIV-virus ut av gjemmestedene

Nye medisiner har mer enn halvert antallet AIDS-relaterte dødsfall siden toppen i 2004. Men fremdeles kan ikke sykdommen kureres. Et nytt funn kan øke sjansen for en kur.

I 2017 anslo FN at rundt 36,9 millioner mennesker levde med HIV. Av dem ble 21,7 millioner behandlet med antiretrovirale medisiner.

De siste 15 årene har antallet AIDS-relaterte dødsfall sunket med 51 prosent på grunn av slike medisiner. Helt siden de ble introdusert i 1996, har forskere vært på jakt etter en kur for sykdommen.

Selv om medisiner gjør at folk med HIV kan leve normale liv, må de ta antiretrovirale medisiner for resten av livet.

Trude Helen Flo er en av lederne for CEMIR. Hun var seniorforfatter av den nye artikkelen. Foto: Geir Mogen, NTNU

Suksessen til HIV-viruset skyldes at det setter inn sitt genom – sitt DNA – i genomet til våre egne celler. HIV bruker så vårt eget maskineri for å lage kopier av sitt genom, som til slutt gir nye virus som kan infisere nye celler og spre seg i kroppen. Antiretrovirale medisiner stopper denne prosessen.

Men viruset kan gjemme seg i celler i årevis, så om pasienten slutter med medisinene, kan viruset igjen infisere pasienten.

Nå begynner de første som fikk denne behandlingen å bli både middelaldrende og gamle. Leger begynner å se bivirkninger i form av betennelser som kan skyldes selv små mengder HIV-virus i blodet. Dette er enda en grunn til å utvikle en kur mot sykdommen.

Nå har forskere fra NTNUs Senter for molekylær inflammasjonsforskning (CEMIR) funnet en ny og tidligere ukjent måte som immunforsvaret vårt kan oppdage og svare på en HIV-infeksjon. Dette kan øke sjansen for å finne en kur.

Studien ble utført av forskningsgruppa for mykobakterie- og HIV infeksjon ved SFF CEMIR, ledet av professor Trude Helen Flo, nestleder for CEMIR.

Resultatene er publisert i Nature Communications.

Et virus som gjemmer seg

For å forstå nøyaktig hva forskerne gjorde, må vi først huske hvordan HIV faktisk virker i kroppen, og hvordan kroppen svarer.

Når viruset kommer inn i kroppen, går det til angrep på cellene som kroppen normalt skulle bruke for å bekjempe det. Disse kalles CD4 T-celler.

Straks T-cellene er infisert, kan de ikke hjelpe til med å beskytte kroppen mot andre sykdommer eller infeksjoner. Derfor kalles da også sykdommen som folk får fra HIV-infeksjoner «Acquired Immune Deficiency Syndrome», eller AIDS.

Folk med langt fremskreden AIDS har nesten ingen T-celler. De kan dø av en rekke ulike infeksjoner og sykdommer som normalt ikke spiller noen rolle for folk med et friskt immunforsvar.

– I dag har vi behandlingsformer som kan stanse HIV i å kopiere seg selv, og T-cellene kan komme tilbake, sier Hany Zakaria Meås, postdoktor ved CEMIR og en av førsteforfatterne av artikkelen. – Du kan ha et godt liv, men må ta medisiner for resten av livet, for om du slutter, vil viruset komme tilbake.

Viruset kommer tilbake om behandlingen stanser, nettopp fordi HIV gjemmer det genetiske materialet sitt inne i T-cellene. Det betyr at viruset alltid kan komme tilbake og gjøre mer skade.

Markus Haug og Hany Zakaria Meås er førsteforfattere av artikkelen i Nature Communications. Foto: Jacob Storgaard Jensen

Jakten på reservoarene

Over hele verden har forskere prøvd å finne metoder for å fjerne disse reservoarene med virus.

Om viruset som ligger gjemt i cellene kan fjernes fra cellene selv, kan det bli tatt hånd om av kroppens eget immunforsvar eller av medisiner. Da ville pasienten bli kvitt viruset, forklarer Meås.

– Vi må aktivere viruset sånn at det begynner å kopiere seg. Det gjør at immunforsvaret oppdager hvilke celler viruset gjemmer seg i. Det er den underliggende ideen som vi for tiden tester for å finne en kur. Vi må aktivere cellene som er rammet, sånn at vi kan drepe dem, samtidig som vi gir medisiner som beskytter cellene mot infeksjon, siden større mengder virus blir produsert.

Et testprogram i Storbritannia, kalt RIVER-studien, prøvde denne fremgangsmåten. Men i fjor ble det klart at de ikke hadde lyktes.

Ikke en blindvei likevel

HIV kommer i flere varianter, og ikke alle varianter er like effektive i å infisere alle T-celler. For å infisere en celle må viruset ha et spesielt protein på overflaten som fungerer som en slags nøkkel. Denne må matche målcellen som har den rette typen reseptor, eller nøkkelhull.

Når en T-celle ikke har en reseptor som matcher markøren på HIV-viruset som forsøker å infisere cellen, betyr det at viruset ikke aktivt greier å infisere denne cellen. Istedenfor kan viruset bli fanget i en slags sekk i cellen, en avgrenset blære kalt et endosom.

Forskerne ved CEMIR bestemte seg for å se på hva som skjedde med T-celler som ikke ble infisert, men som hadde HIV fanget i disse blærene.

Tidligere har forskere trodd at akkurat dette var en blindvei for HIV-infeksjoner, siden T-cellen ikke var infisert, og viruset i blærene ble ødelagt.

Men nå har forskerne ved CEMIR funnet en tidligere ubeskrevet immunrespons som er et resultat av at HIV ødelegges i blærene.

Denne grafikken viser hvordan HIV-viruset kan bli fanget i endosomer, en slags blærer, i cellen. Når viruset blir ødelagt i endosomet, trigger det en kjedereaksjon som kan gjøre forskere i stand til å lure viruset ut av cellene de gjemmer seg i. Grafikk: CEMIR

To ulike, men ikke separate systemer

Forskerne fant ut at når blæren i cellen ødelegger HIV, blir noe av det genetiske materialet synlig for en type betennelsesreseptorer i T-cellenes endosomer kalt TLR8. Aktivering av TLR8 fører igjen til  produksjon av signalmolekyler kalt cytokiner. Disse cytokinene sender signaler til naboceller og andre immunceller.

En grunn til at dette er overraskende, er at T-cellene er del av en del av immunforsvaret vårt kalt det «adaptive» immunforsvaret. De gjenkjenner ikke virus og bakterier direkte, bare proteinbiter presentert av andre immunceller.

Men immunforsvaret har også en medfødt del som gir mer generell beskyttelse ved å direkte gjenkjenne og svare på flere typer av virus og bakterier.

TLR8 er del av det medfødte immunforsvaret. T-cellene er del av det adaptive forsvaret. Generelt trodde vi at disse to systemene var separate, uavhengige greiner.

– I denne studien viser vi at en reseptor som er forbundet med det medfødte systemet faktisk finnes og fungerer i det adaptive immunsystemet, sier Meås.

På dette bildet fra 1998 gjør Michael Willis klar medisincocktailen som var nødvendig for å holde ham i live. Nå for tida trengs det heldigvis langt færre piller, men pasienter sliter fremdeles med mange bivirkninger og skader. Foto: Roberto Borea, AP/NTB Scanpix

Betennelsesrespons gir mer HIV

Betennelsen som skyldes cytokinene hjelper til med å vekke T-celler som tidligere lå i dvale og som inneholder HIVs genetiske materiale, sier forsker Markus Haug, den andre førsteforfatteren av studien.

– TLR8 i T-cellenes endosomer oppdager viruset som er fanget der og produserer cytokiner. Disse cytokinene reagerer på celler som er infisert av HIV på vanlig vis og får disse til å produsere mer virus. HIV som ligger i dvale i reservoarcellene vekkes, nye virus blir produsert og infeksjonen blir verre, sier Haug.

Med andre ord vil signalet fra TLR8, og betennelsen forårsaket av cytokinene, drive HIV ut av T-cellene som lå i dvale, og dermed kan HIV bli ødelagt.

Nytt håp

At HIV blir ødelagt i blærene, og betennelsesresponsen som følger, kan også være en grunn til at pasienter som har mottatt antiretrovirale medisiner i flere tiår nå begynner å utvikle betennelsessykdommer som vi vanligvis forbinder med langt eldre mennesker.

Dette inkluderer demens, kardiovaskulære sykdommer, metabolsk syndrom og kreftformer som ikke er relatert til HIV.

Men utover dette kan de nye funnene også gi oss et håp, sier professor og medforfatter Jan Kristian Damås ved Institutt for klinisk og molekylær medisin ved NTNU. Han er samtidig tilknyttet CEMIR og lege ved Avdeling for infeksjonssykdommer ved St. Olavs hospital.

Damås jobber med pasienter med HIV. Han fikk med seg ni pasienter på laget, og cellene deres ble brukt som del av forskningen.

– I dag har vi svært effektive medisiner som kan holde HIV under kontroll. Men vi greier ikke å utrydde viruset, og bare noen uker etter at pasienter slutter med medisinene, kommer viruset tilbake fra reservoarene. Forskere tror at vi kan finne en kur for HIV om vi greier å ødelegge disse reservoarene, sier Damås.

– Denne artikkelen fra Meås og Haug gir oss ny innsikt i mekanismene for hvordan vi kan reversere at HIV gjemmer seg. Funnet av TLR8 som en viktig reseptor for HIV i T-celler er helt klart et potensielt nytt angrepspunkt for å behandle HIV. Videre kan funnene også være et stort steg fremover for å utvikle en vaksine, siden aktivering av TLR8 kan bli brukt til å forsterke responsen fra T-cellene som brukes i vaksinen, avslutter Damås.

Kilde: Sensing of HIV-1 by TLR8 activates human T cells and reverses latency. http://dx.doi.org/10.1038/s41467-019-13837-4