Fredrikke Marie Qvam og sønnen David Andreas Qvam. David Andreas Qvam døde av tuberkulose i 1889, kort tid etter at bildet ble tatt. Fra arkivet etter Norske Kvinners Sanitetsforening, Riksarkivet

Sånn skjuler tuberkulose seg i kroppen

Tuberkulosevaksinen virker bare for barn. BCG-en beskytter deg ikke som voksen. Men vi begynner å forstå hvordan bakterien unngår å bli oppdaget.

TUBERKULOSE: Tuberkulosebakterien gjemmer seg i cellene som egentlig skal drepe den. Nå vet vi mer om hvordan.

Du trodde du var sikker? Men BCG-en din har antakelig sluttet å virke. Rundt to millioner mennesker dør hvert år av tuberkulose. Foto: Colourbox

Tuberkulose rammer hvert år millioner av mennesker verden over. Behandlingen er ofte langvarig, fra et halvt til to år. Vi har derfor mye å tjene og spare på å finne bedre behandlingsmetoder. For å få til dette, må vi forstå mer om hvordan bakterien virker.

– Tuberkulose har vi hatt så lenge vi mennesker har eksistert, sier professor Trude Helen Flo, nestleder ved Senter for molekylær inflammasjonsforskning (CEMIR) ved NTNU.

Det har bidratt til at bakterien er svært utbredt. Kanskje har hvert tredje menneske denne bakterien i seg, og selv om bare rundt 10 prosent av disse igjen blir syke, utgjør den et betydelig problem for oss.

En grunn til at bakterien har greid seg så lenge, er at den har en svært avansert metode for å gjemme seg i kroppen. Den skjuler seg i cellene som egentlig skal ta knekken på den, de hvite blodcellene kalt makrofager.

Gir infeksjoner

Tuberkulosebakterien tilhører mykobakteriene. Disse mykobakteriene kan gi kroniske infeksjonssykdommer.

Å forske på tuberkulosebakterien kan være både farlig og vanskelig, men nå har CEMIR fått et nytt høysikkerhetslaboratorium som gjør det mulig. Likevel foregår mye av tuberkuloseforskningen på den nært beslektede bakterien Mycobacterium avium.

Denne er langt mindre aggressiv, og gir vanligvis bare problemer for fugler. Den dreper ikke cellen den gjemmer seg i, men er såpass farlig at den kan gi infeksjoner hos folk som av forskjellige grunner har nedsatt immunforsvar. Det gjelder for eksempel folk som mottar kreftbehandling, har lungeproblemer fra før eller er svekket på grunn av transplantasjoner.

Derfor er det interessant å forske på M. avium direkte, men resultatene har også overføringsverdi til tuberkuloseforskningen.

Så hvordan gjemmer de seg i oss?

Saken fortsetter under bildet.

Hva bildet viser

  • Mikroskopbildet viser blåfarget DNA som merker cellekjernen i midten, og mykobakterier i ulike rom kalt vesikler inne i makrofagen.
  • Mykobakteriene som ligger i utkanten av cellen er i lysosomer (LAMP1, grønn farge). Her blir de brutt ned. Bakteriene som havner i lysosomer blir gjenkjent av betennelsessensorer i makrofagen (MyD88 i rødt). Betennelsesresponsen er viktig for å bekjempe infeksjonen.
  • Mykobakteriene som ligger nær kjernen er i fagosomer som ikke modnes til lysosomer (boks med stiplet linje). Mykobakteriene vokser og deler seg i disse fagosomene, og blir ikke gjenkjent av betennelsessensorer.

Bildet viser en makrofag med mykobakterien M. avium. Bakterier som den som er markert til høyre er i ferd med å bli nedbrutt av lysosomer. Men den blå stripen i midten er bakterier som ligger i fagosomer som av en eller annen grunn ikke omdannes til de ødeleggende lysosomene. Se faktaboks for mer informasjon. Illustrasjon: Alexandre Gidon, CEMIR og Institutt for klinisk og molekylær medisin, NTNU

Skjult i storeterne

Mykobakteriene gjemmer seg altså i makrofagene, de store cellene i kroppen vår som har som oppgave å spise forskjellige fiender, ubrukelige celler og andre partikler. Makrofagene er en slags brutale voktere i våre kroppers tjeneste.

Fra Kysthospitalet i Hagevik i Os. Hit ble tuberkuloserammede sendt for behandling. Foto: Riksarkivet

Farlige bakterier flest blir angrepet av makrofagene. Straks bakteriene er tatt opp av de store etecellene, blir de ført til et eget rom, en såkalt vesikkel i cellen kalt et fagosom. Dette er selve bøddelen i cellen.

Fagosomet smelter sammen med andre vesikler med ulike nedbrytende stoffer. Det modnes og blir til et lysosom. I lysosomet brytes bakteriene ned i sine enkelte bestanddeler, som igjen kan brukes av kroppen. Men noen av mykobakteriene blir altså ikke oppdaget.

En ny studie fra CEMIR gir oss mer innsikt i hvorfor. Studien ble ledet av professor Flo. En artikkel er nå publisert i prestisjetidsskriftet PLOS Pathogens

Gjemmer seg i et eget rom

Postdoktor Alexandre Gidon ved CEMIR er spesialist på bruken av avanserte mikroskoper. Han og kolleger har studert mykobakterier og makrofager direkte gjennom et såkalt konfokalmikroskop. (Se faktaboks.) Gidon er førsteforfatter på den nye studien.

Forskningen deres viser at M. avium ikke bare unngår å bli drept av makrofagene. Bakteriene unngår til og med å bli oppdaget av dem. Det er i denne gjenkjennelsesfasen forskerne ved CEMIR er i ferd med å gi oss større innsikt.

Konfokalmikroskopi

  • Konfokalmikroskopi er en teknikk der laserlys og fluorescens brukes for å avdekke detaljer i prøven. Enten merkes proteiner med fluorescerende molekyler eller vi bruker fluorescerende antistoffer som gjenkjenner proteinene og binder til disse i prøven. I begge tilfeller vil proteinet lyse med en bestemt farge (bølgelengde) når det belyses med laser.
  • Laserlyset belyser bare et lite område av prøven om gangen. Laserstrålen sveipes over prøven så en får avbildet et tynt sjikt av cella i 2 dimensjoner. Bare lys fra konfokalnivået registreres av detektorer. Lys utenfor fokus blokkeres. Vi gjør ofte 3-dimensjonale bilder ved at laserstrålen flyttes i hakk opp fra bunn til topp av cella og avbilder tynne sjikt hver gang. Denne stabelen av bilder legges over hverandre og utgjør en 3-dimensjonal rekonstruksjon av cella. Dette er viktig fordi todimensjonale bilder kan lure oss: om vi ser et rødt objekt over et grønt objekt kan vi tro at de ligger tett sammen, kanskje til og med er bundet til hverandre. Men de kan ligge likt plassert i x-y-planet, og samtidig langt fra hverandre i z-retning, noe som bare vises om vi får med den tredje dimensjonen. Sannheten får vi bare med den tredje dimensjonen.
  • Vi bruker 1 til 4 farger om gangen når vi gjør denne typen mikroskopi. Det går fint når disse har forskjellig nok bølgelengde. Da kan vi se på bakterien (som har én farge) og 3 proteiner fra makrofagen samtidig. Så tar vi 3D-bilder på ulike tidspunkt for å skjønne mer om mykobakterie-infeksjon i tid og rom inni makrofagen.

Kilde: CEMIR

Makrofagene setter ikke i gang betennelsesresponsen som er helt sentral for å begrense en infeksjon. Bakterien hindrer at fagosomet blir omdannet til et lysosom. Noe må skje som hindrer denne omdanningen.

Bakterien må gjøre noe aktivt for å få til dette. Den gjemmer seg i en vesikkel, et eget rom i cellen. Der gjenkjennes den ikke av sensorene som setter i gang betennelsen.

– Hvordan dette skjer vet vi ikke ennå. Men om vi kunne hindre at mykobakterien gjemmer seg i dette rommet, eller tvinge den ut av det, ville den vanskelig unngå å bli drept. Den ville få problemer med å gi oss en kronisk infeksjon, forklarer professor Flo.

Et viktig spor kan være at ikke alle mykobakterier unngår å bli oppdaget. Alle blir spist av makrofagene, men bare de mest veltilpassede, de som ikke blir oppdaget, overlever og klarer å gjemme seg.

I det videre arbeidet er det selvsagt interessant å finne ut hvordan mykobakteriene klarer å etablere og opprettholde vesiklene de gjemmer seg i, og samtidig unngår å bli oppdaget. Da kan du kanskje gjøre noe med saken.

Bedre behandling er målet

Behandlingen mot vanlig tuberkulose omfatter som regel fire ulike antibiotika til å begynne med, og reduseres gradvis til to. Det hele tar rundt seks måneder. Men om tuberkulosebakterien er resistent, tar det opptil to år.

– Til forskjell fra en rekke andre infeksjonssykdommer blir du ikke immun selv om du har hatt tuberkulose, du kan bli smittet og syk på nytt. Det er derfor viktig å finne løsninger som kan gi en mer skånsom og mer kortvarig behandling, understreker professor Flo.

CEMIRs grunnforskning er en del av dette arbeidet.

Antibiotika er designet for å ta livet av bakterier. Antibiotikaresistens er et økende problem. En effektiv løsning kan være å kombinere antibiotika med stoffer som stimulerer vårt eget immunforsvar. På det viset ville bakteriene bli angrepet fra to kanter. De ville dermed ha vanskeligere for å finne steder å gjemme seg lenger.

Kilde: Gidon A, Åsberg SE, Louet C, Ryan L, Haug M, Flo TH (2017) Persistent mycobacteria evade an antibacterial program mediated by phagolysosomal TLR7/8/MyD88 in human primary macrophages. PLoS Pathog 13(8): e1006551. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1006551